NIH delstudie av AIN457 (Anti-IL-17 monoklonal antikropp) för behandling av måttlig till svår Crohns sjukdom

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Man eller kvinna; 18-75 år gammal

  2. Alla kvinnliga försökspersoner måste ha negativa graviditetstestresultat vid screening och baseline. Kvinnor i fertil ålder (WoCBP) måste samtidigt använda dubbelbarriär eller två acceptabla preventivmetoder, (t.ex. intrauterin enhet plus kondom, spermiedödande gel plus kondom, diafragma plus kondom, etc. Hormonersättning som antingen oral eller implanterbar är godtagbar som en form), från tidpunkten för screening och under studiens varaktighet, genom studiens slutförande och under 4 månader efter studiens slutförande.

     Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

     Postmenopausala kvinnor måste inte ha haft någon regelbunden menstruationsblödning under minst två (2) år före den initiala doseringen. Klimakteriet kommer att bekräftas av en serum-FSH-nivå på > 40 IE/L vid screening. Graviditetstest kommer endast att krävas vid screening.

     Kvinnliga försökspersoner som rapporterar kirurgisk sterilisering måste ha genomgått proceduren minst sex (6) månader före initial dosering. Kirurgiska steriliseringsprocedurer bör stödjas med klinisk dokumentation som görs tillgänglig för sponsorn och noteras i avsnittet Relevant medicinsk historia/aktuella medicinska tillstånd i CRF.

     Om kvinnliga försökspersoner har manliga partner som har genomgått vasektomi, måste vasektomi ha skett mer än sex (6) månader före den första doseringen.

  3. Manliga försökspersoner som är villiga att samtidigt använda två acceptabla preventivmetoder (t.ex. spermiedödande gel plus kondom) under hela studiens varaktighet, fram till studiens slutbesök och minst i 6 månader efter avslutad studie.

     Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

  4. Diagnos av Crohns sjukdom i minst 3 månader före screening
  5. Bekräftelse av Crohns sjukdom genom endoskopisk undersökning eller bildundersökning

  6. Måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom vid baslinjen, definierad som:

     --CDAI större än eller lika med 220 och mindre än eller lika med 450

  7. Patienter med aktiv sjukdom trots tidigare behandling med kortikosteroider i minst 2 veckor, eller immunsuppressiva medel i minst 3 månader.

     • Patienter som behandlas med azatioprin, 6-MP eller MTX är kvalificerade men måste ha haft en stabil dos i minst 10 veckor före baslinjen.
     • Patienter som behandlas med kortikosteroider är berättigade men måste ha haft stabila doser av prednisolon som inte överstiger 40 mg under två veckor före utgångsläget.
     • Patienter som behandlas med andra immunsuppressiva medel än de som anges ovan, såsom ciklosporin, takrolimus och mykofenolat, är inte berättigade. Dessa försökspersoner kommer att behöva sluta med immunsuppressiva läkemedel före baslinjen. Dessa patienter är berättigade efter att ha observerat en uttvättningsperiod som specificerats i uteslutningskriterium #7.
  8. Avsaknad av kliniskt relevanta avvikelser för screening av laboratorietestresultat
  9. Kunna kommunicera väl med utredaren och förstå och följa studiens krav.
  10. Förstå och underteckna det skriftliga informerade samtycket.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i eller fortsätta i studien, om inte sponsorgodkännande erhålls:

1. Body Mass Index är större än 34.

2. Positivt renat proteinderivat (PPD) tuberkulinhudtest på mer än eller lika med 5 mm vid screening eller 6 månader före screening. Ett positivt PPD-test kommer att definieras med hjälp av [MMWR 2000 vägledning], sammanfattad som kriterier för tuberkulinpositivitet per riskgrupp.

   • Ett PPD-test bör inte göras hos personer som tidigare fått tuberkulosvaccination. Dessa försökspersoner kommer att vara berättigade att delta om, enligt lokala riktlinjer, latent tuberkulos kan uteslutas.
   • För de studieplatser som använder QuantiFeron-testet kommer ett positivt test vid screening att utesluta försökspersonen från deltagandet i studien.
   • Om resultatet för antingen PPD- eller QuantiFeron-testet är obestämt kommer patienten att exkluderas.
3. Försökspersoner med symtom associerade med aktiv tarmförträngningssjukdom och pre-stenotisk dilatation på röntgenbilder.
4. Fistelsjuka om den kompliceras av sepsis och/eller obehandlad abscess.
5. Patienter med flera tarmoperationer och kliniskt viktigt korttarmssyndrom definieras som oförmåga att upprätthålla kaloriintaget.

6. a. Samtidig behandling med anti-TNF-alfa-terapi (eller annan biologisk terapi) och systemiska immunsuppressiva medel som ciklosporin, mykofenolat, pimecrolimus eller takrolimus, förutom azatioprin, dess metabolit 6-MP och MTX.

   Följande tvättperiod kommer att krävas för att försökspersonerna ska vara berättigade att delta i försöket.

   • Tre (3) månaders tvättning före baslinjen för certolizumab
   • Två (2) månaders tvättning före baslinjen för adalimumab, etanercept och infliximab

   • En (1) månads tvättning före baslinjen för ciklosporin, mykofenolat, pimekrolimus, takrolimus och andra systemiska immunsuppressiva medel som inte är listade under uteslutningskriterium #7b

     6b. Patienter som behandlas med azatioprin, 6-MP eller MTX är kvalificerade men måste ha haft en stabil dos i minst 10 veckor före baslinjen och under hela studieperioden.

7. Tidigare behandling med rituximab.
8. Får kortikosteroiddos motsvarande en dos på mer än 40 mg prednison per dag.
9. Försökspersoner som visar klinisk förbättring på grund av annan Crohns-terapi.
10. Aktuella tecken eller symtom på allvarlig, progressiv eller okontrollerad njur-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, endokrina, lung-, hjärt-, neurologisk, cerebral, psykiatrisk eller annan sjukdom som skulle göra försökspersonen olämplig för försöket.

11. Försökspersoner med aktiv eller historia av kliniskt signifikanta hjärtavvikelser, till exempel:

    • Kräver läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. antiarytmiska läkemedel, såsom amiodaron, sotalol, dofetilid, kinidin, prokainamid, disopyramid).
    • QTc längre än 450 msek långt QT-syndrom (eget eller med en familjehistoria) eller med en familjehistoria av plötslig oförklarlig död.
    • Vänster grenknippeblock (LBBB), eller försökspersoner som har varit inlagda på sjukhus för hjärtsvikt på grund av hjärtetiologi, under de senaste 6 månaderna, och försökspersoner som har signifikant och ihållande vänsterkammardysfunktion (LVEF mindre än 40%).
    • Historik om under de föregående 3 månaderna, signifikanta och ihållande arytmier såsom ventrikelflimmer eller takykardi, eller förmaksflimmer eller fladder.
    • Symtomatisk kranskärlssjukdom.
    • Förekomst av allvarlig hjärtsjukdom (New York Heart Association Classification större än eller lika med III) och/eller onormalt EKG, som av utredaren anses vara osäkert för studien.

12. Leversjukdom eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester såsom SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, alkaliskt fosfatas eller serumbilirubin. Utredaren bör vägledas av följande kriterier:

    • Varje enskild parameter får inte överstiga 2 gånger den övre normalgränsen (ULN). En enstaka parameter förhöjd upp till och med 2 gånger ULN bör kontrolleras en gång till så snart som möjligt, och i alla fall, åtminstone före inskrivning/randomisering, för att utesluta labbfel.
    • Om den totala bilirubinkoncentrationen ökas över 2 gånger ULN, bör total bilirubin differentieras till det direkt och indirekt reagerande bilirubinet. Under alla omständigheter bör serumbilirubin inte överstiga värdet 1,6 mg/dL (27 mikromol/L).

    Omkontrollresultaten måste ligga inom normala gränser (eller återgå till normala gränser) för att föremålet ska kvalificera sig.

13. Totalt antal vita blodkroppar som faller utanför intervallet 4500-13 000/mikroL, eller blodplättar mindre än 100 000/mikroL vid screening.
14. Anamnes med allvarlig överkänslighet mot biologiska medel (antikroppar eller lösliga receptorer), inklusive allvarlig allergisk reaktion (hypotension, väsande andning, urtikaria), lupusliknande syndrom eller demyeliniserande sjukdom.
15. Donation eller förlust av 400 ml eller mer blod inom 8 veckor före dosering eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser.
16. Administrering av levande vaccin inom 6 månader före dosering.
17. Historik av immunbristsjukdomar, inklusive ett positivt HIV-testresultat (ELISA och Western blot).
18. Ett positivt Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit C-testresultat.
19. Signifikant sjukdom inom de två veckorna före dosering eller någon aktiv systemisk infektion eller medicinskt tillstånd som kan kräva behandling eller terapeutisk intervention under studien.

20. Ämnen med:

    • Historik eller närvaro av nedsatt njurfunktion, vilket indikeras av kliniskt signifikant onormalt kreatinin större än 1,3 mg/dL eller blodureakväve (BUN) större än 30 mg/dL, eller närvaro av mer än +1 albumin på urinstickan.
    • Förekomst av proteinuri, aktiva sediment, gips eller vita blodkroppar i urinen.
    • Bevis på urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma vid screening.
    • Historik med njurtrauma, glomerulonefrit eller patient med en njure.
21. Historik av malignitet (annat än basalcellscancer eller adekvat behandlat karcinom-in-situ i livmoderhalsen).
22. Kan inte eller vill genomgå flera venpunktioner på grund av dålig tolerans eller brist på enkel tillgång till vener.
23. Tillstånd förknippade med ett nedsatt immunförsvar såsom nyligen genomförd kirurgisk ingrepp; eller historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader före dosering. Försökspersoner som inte kan avbryta smärtstillande mediciner som innehåller opiater och opioider, samt cannabinoider för medicinskt bruk.
24. Deltagande i någon klinisk undersökning inom fyra (4) veckor före initial dosering eller fem halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilken som är längre, och för andra begränsningar av deltagande baserat på lokala bestämmelser.

NIH EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Trombocytantal mindre än 100 000 mm(3)
2. Protrombintid internationell normaliserad ration (PT INR) större än 1,3 eller partiell tromboplastintid (PTT) 3 sek än kontroll