NIH-understudie av AIN457 (Anti-IL-17 monoklonalt antistoff) for behandling av moderat til alvorlig Crohns sykdom

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Mann eller kvinne; 18-75 år

  2. Alle kvinnelige forsøkspersoner må ha negative graviditetstestresultater ved screening og baseline. Kvinner i fertil alder (WoCBP) må bruke samtidig dobbeltbarriere eller to akseptable prevensjonsmetoder, (f.eks. intra-uterin enhet pluss kondom, sæddrepende gel pluss kondom, diafragma pluss kondom osv. Hormonerstatning som enten oral eller implanterbar er akseptabelt som én form), fra tidspunktet for screening og under studiens varighet, gjennom studiegjennomføring og i 4 måneder etter studieavslutning.

     Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

     Postmenopausale kvinner må ikke ha hatt regelmessige menstruasjonsblødninger i minst to (2) år før førstegangsdosering. Menopause vil bli bekreftet av et serum-FSH-nivå på > 40 IE/L ved screening. Graviditetstest vil kun være nødvendig ved screening.

     Kvinnelige forsøkspersoner som rapporterer kirurgisk sterilisering må ha hatt prosedyren minst seks (6) måneder før førstegangsdosering. Kirurgiske steriliseringsprosedyrer bør støttes med klinisk dokumentasjon som gjøres tilgjengelig for sponsoren og noteres i avsnittet Relevant medisinsk historie/aktuelle medisinske tilstander i CRF.

     Hvis kvinnelige forsøkspersoner har mannlige partnere som har gjennomgått vasektomi, må vasektomien ha skjedd mer enn seks (6) måneder før første dosering.

  3. Mannlige forsøkspersoner som er villige til å bruke to akseptable prevensjonsmetoder samtidig (f. sæddrepende gel pluss kondom) i hele studiens varighet, opp til studiebesøket og minst i 6 måneder etter fullføringen av studien.

     Periodisk avholdenhet og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

  4. Diagnose av Crohns sykdom i minst 3 måneder før screening
  5. Bekreftelse av Crohns sykdom ved endoskopisk eller bildediagnostisk undersøkelse

  6. Moderat til alvorlig aktiv Crohns sykdom ved baseline, definert som:

     --CDAI større enn eller lik 220 og mindre enn eller lik 450

  7. Pasienter med aktiv sykdom til tross for tidligere behandling med kortikosteroider i minst 2 uker, eller immunsuppressiva i minst 3 måneder.

     • Pasienter som behandles med azatioprin, 6-MP eller MTX er kvalifisert, men må ha vært på en stabil dose i minst 10 uker før baseline.
     • Pasienter behandlet med kortikosteroider er kvalifisert, men må ha vært på stabile doser av prednisolon som ikke overstiger 40 mg i to uker før baseline.
     • Pasienter som behandles med andre immunsuppressiva enn de som er oppført ovenfor, som ciklosporin, takrolimus og mykofenolat, er ikke kvalifisert. Disse forsøkspersonene vil bli pålagt å stoppe immunsuppressiva før baseline. Disse pasientene er kvalifisert etter å ha observert en utvaskingsperiode som spesifisert i eksklusjonskriterium #7.
  8. Fravær av klinisk relevante abnormiteter for screening av laboratorietestresultater
  9. Kunne kommunisere godt med etterforskeren, og forstå og etterleve studiens krav.
  10. Forstå og signer det skriftlige informerte samtykket.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å delta i eller fortsette i studien, med mindre sponsorgodkjenning er oppnådd:

1. Kroppsmasseindeksen er større enn 34.

2. Positivt renset proteinderivat (PPD) tuberkulinhudtest på større enn eller lik 5 mm ved screening eller 6 måneder før screening. En positiv PPD-test vil bli definert ved å bruke [MMWR 2000-veiledningen], oppsummert som kriterier for tuberkulinpositivitet etter risikogruppe.

   • En PPD-test bør ikke gjøres hos personer som har hatt tuberkulosevaksinasjon tidligere. Disse forsøkspersonene vil være kvalifisert til å delta dersom latent tuberkulose i henhold til lokale retningslinjer kan utelukkes.
   • For de studiestedene som bruker QuantiFeron-testen, vil en positiv test ved screening ekskludere forsøkspersonen fra deltakelse i studien.
   • Hvis resultatet for enten PPD- eller QuantiFeron-testen er ubestemt, vil forsøkspersonen bli ekskludert.
3. Personer med symptomer assosiert med aktiv tarmstrengende sykdom og pre-stenotisk dilatasjon på røntgenbilder.
4. Fistelssykdom hvis komplisert av sepsis og/eller ubehandlet abscess.
5. Personer med flere tarmoperasjoner og klinisk viktig korttarmssyndrom definert som manglende evne til å opprettholde kaloriinntaket.

6. en. Samtidig behandling med anti-TNF-alfa-terapi (eller annen biologisk terapi) og systemiske immunsuppressive midler som ciklosporin, mykofenolat, pimecrolimus eller takrolimus, bortsett fra azatioprin, dets metabolitt 6-MP og MTX.

   Følgende utvaskingsperiode vil være nødvendig for at forsøkspersoner skal være kvalifisert til å delta i prøven.

   • Tre (3) måneders utvasking før baseline for certolizumab
   • To (2) måneder utvasking før baseline for adalimumab, etanercept og infliximab

   • En (1) måneds utvasking før baseline for ciklosporin, mykofenolat, pimecrolimus, takrolimus og andre systemiske immunsuppressiva som ikke er oppført under eksklusjonskriterium # 7b

     6b. Pasienter som behandles med azatioprin, 6-MP eller MTX er kvalifisert, men må ha vært på en stabil dose i minst 10 uker før baseline og gjennom hele studieperioden.

7. Tidligere behandling med rituximab.
8. Får kortikosteroiddose tilsvarende en dose på mer enn 40 mg prednison per dag.
9. Personer som viser klinisk forbedring på grunn av annen Crohns-terapi.
10. Aktuelle tegn eller symptomer på alvorlig, progressiv eller ukontrollert nyre-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, pulmonal, hjerte-, nevrologisk, cerebral, psykiatrisk eller annen sykdom som ville gjøre forsøkspersonen uegnet for forsøket.

11. Personer med aktiv eller historie med klinisk signifikante hjerteabnormaliteter, for eksempel:

    • Krever legemidler med QT-forlengende egenskaper (f. antiarytmiske legemidler, slik som amiodaron, sotalol, dofetilid, kinidin, prokainamid, disopyramid).
    • QTc større enn 450 msek langt QT-syndrom (eget eller med en familiehistorie) eller med en familiehistorie med plutselig uforklarlig død.
    • Venstre grenbundtblokk (LBBB), eller personer som har vært innlagt på sykehus for hjertesvikt på grunn av hjerteetiologi, i løpet av de siste 6 månedene, og personer som har signifikant og vedvarende venstre ventrikkel dysfunksjon (LVEF mindre enn 40 %).
    • Anamnese med i de foregående 3 månedene, betydelige og vedvarende arytmier som ventrikkelflimmer eller takykardi, eller atrieflimmer eller flutter.
    • Symptomatisk koronarsykdom.
    • Tilstedeværelse av alvorlig hjertesykdom (New York Heart Association Classification større enn eller lik III) og/eller unormalt EKG, ansett av etterforskeren som utrygt for studien.

12. Leversykdom eller leverskade som indikert av unormale leverfunksjonstester som SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin. Etterforskeren bør veiledes av følgende kriterier:

    • En enkelt parameter kan ikke overstige 2 ganger øvre normalgrense (ULN). En enkelt parameter forhøyet til og med 2 ganger ULN bør kontrolleres på nytt så snart som mulig, og i alle tilfeller, i det minste før registrering/randomisering, for å utelukke laboratoriefeil.
    • Hvis den totale bilirubinkonsentrasjonen økes til over 2 ganger ULN, bør total bilirubin differensieres til direkte og indirekte reagerende bilirubin. Serumbilirubin bør uansett ikke overstige verdien på 1,6 mg/dL (27 mikromol/L).

    Re-sjekk resultatene må være innenfor normale grenser (eller gå tilbake til innenfor normale grenser) for å kunne kvalifisere.

13. Totalt antall hvite blodlegemer som faller utenfor området 4500-13 000/mikroL, eller blodplater mindre enn 100 000/mikroL ved screening.
14. Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor biologiske stoffer (antistoff eller løselig reseptor), inkludert alvorlig allergisk reaksjon (hypotensjon, hvesing, urticaria), lupuslignende syndrom eller demyeliniserende sykdom.
15. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen 8 uker før dosering eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter.
16. Administrering av levende vaksiner innen 6 måneder før dosering.
17. Anamnese med immunsviktsykdommer, inkludert et positivt testresultat for HIV (ELISA og Western blot).
18. Et positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-testresultat.
19. Betydelig sykdom innen de to ukene før dosering eller enhver aktiv systemisk infeksjon eller medisinsk tilstand som kan kreve behandling eller terapeutisk intervensjon under studien.

20. Emner med:

    • Anamnese eller tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon som indikert av klinisk signifikant unormal kreatinin større enn 1,3 mg/dL eller blod urea nitrogen (BUN) større enn 30 mg/dL, eller tilstedeværelse av mer enn +1 albumin på urinpeilestaven.
    • Tilstedeværelse av proteinuri, aktive sedimenter, gips eller hvite blodlegemer i urinen.
    • Bevis på urinobstruksjon eller problemer med å tømme ved screening.
    • Anamnese med nyretraume, glomerulonefritt eller individ med én nyre.
21. Anamnese med malignitet (annet enn basalcellekarsinom eller adekvat behandlet karsinom-in-situ i livmorhalsen).
22. Kan ikke eller vil ikke gjennomgå flere venepunkturer på grunn av dårlig toleranse eller mangel på enkel tilgang til vener.
23. Tilstander assosiert med en immunkompromittert tilstand som nylig kirurgisk prosedyre; eller historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før dosering. Personer som ikke er i stand til å seponere smertestillende medisiner som inneholder opiater og opioider, samt cannabinoider til medisinsk bruk.
24. Deltakelse i enhver klinisk undersøkelse innen fire (4) uker før initial dosering eller fem halveringstider for undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst, og for enhver annen begrensning av deltakelse basert på lokale forskrifter.

NIH EKKLUSJONSKRITERIER:

1. Blodplateantall mindre enn 100 000 mm(3)
2. Protrombintid internasjonal normalisert rasjon (PT INR) større enn 1,3 eller partiell tromboplastintid (PTT) 3 sek enn kontroll