Podstudie NIH AIN457 (monoklonální protilátka anti-IL-17) pro léčbu středně těžké až těžké Crohnovy choroby

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Muž nebo žena; 18-75 let

  2. Všechny ženské subjekty musí mít negativní výsledky těhotenského testu při screeningu a výchozím stavu. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí současně používat dvoubariérovou nebo dvě přijatelné metody antikoncepce (např. nitroděložní tělísko plus kondom, spermicidní gel plus kondom, bránice plus kondom atd. Hormonální substituce buď orální nebo implantovatelná je přijatelné jako jedna forma), od doby screeningu a po dobu trvání studie, přes ukončení studie a po dobu 4 měsíců po ukončení studie.

     Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

     Ženy po menopauze nesměly mít žádné pravidelné menstruační krvácení po dobu alespoň dvou (2) let před počáteční dávkou. Menopauza bude potvrzena hladinou FSH v séru > 40 IU/l při screeningu. Těhotenský test bude vyžadován pouze při screeningu.

     Subjekty ženského pohlaví, které hlásí chirurgickou sterilizaci, musely podstoupit tento zákrok alespoň šest (6) měsíců před prvním podáním dávky. Chirurgické sterilizační postupy by měly být podpořeny klinickou dokumentací zpřístupněnou zadavateli a uvedenou v sekci Relevantní anamnéza/Aktuální zdravotní stav v CRF.

     Pokud mají ženské subjekty mužské partnery, kteří podstoupili vasektomii, k vasektomii muselo dojít více než šest (6) měsíců před první dávkou.

  3. Muži, kteří jsou ochotni používat současně dvě přijatelné metody antikoncepce (např. spermicidní gel plus kondom) po celou dobu trvání studie, až do návštěvy dokončení studie a alespoň po dobu 6 měsíců po dokončení studie.

     Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

  4. Diagnóza Crohnovy choroby alespoň 3 měsíce před screeningem
  5. Potvrzení Crohnovy choroby endoskopickým nebo zobrazovacím vyšetřením

  6. Střední až těžká aktivní Crohnova nemoc na začátku, definovaná jako:

     --CDAI větší nebo rovno 220 a menší nebo rovno 450

  7. Pacienti s aktivním onemocněním navzdory předchozí léčbě kortikosteroidy po dobu alespoň 2 týdnů nebo imunosupresivy po dobu alespoň 3 měsíců.

     • Pacienti, kteří jsou léčeni azathioprinem, 6-MP nebo MTX, jsou způsobilí, ale musí být na stabilní dávce alespoň 10 týdnů před výchozí hodnotou.
     • Pacienti léčení kortikosteroidy jsou způsobilí, ale museli být na stabilních dávkách prednisolonu nepřesahujících 40 mg po dobu dvou týdnů před výchozí hodnotou.
     • Pacienti, kteří jsou léčeni jinými imunosupresivy než výše uvedenými, jako je cyklosporin, takrolimus a mykofenolát, nejsou způsobilí. Tito jedinci budou muset vysadit imunosupresiva před výchozí hodnotou. Tito pacienti jsou způsobilí po dodržení vymývací periody, jak je specifikováno ve vylučovacím kritériu č. 7.
  8. Absence klinicky relevantních abnormalit pro výsledky screeningových laboratorních testů
  9. Schopný dobře komunikovat se zkoušejícím a porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.
  10. Pochopte a podepište písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeny ze vstupu do studie nebo z pokračování ve studii, pokud nebude získán souhlas sponzora:

1. Index tělesné hmotnosti je vyšší než 34.

2. Tuberkulínový kožní test s pozitivním purifikovaným proteinovým derivátem (PPD) větší nebo rovný 5 mm při screeningu nebo 6 měsíců před screeningem. Pozitivní PPD test bude definován pomocí [pokynů MMWR 2000], shrnutých jako kritéria pro tuberkulínovou pozitivitu podle rizikových skupin.

   • Test PPD by se neměl provádět u subjektů, které byly v minulosti očkovány proti tuberkulóze. Tyto subjekty budou způsobilé k účasti, pokud lze podle místních pokynů vyloučit latentní tuberkulózu.
   • U těch studijních míst používajících test QuantiFeron pozitivní test při screeningu vyloučí subjekt z účasti ve studii.
   • Pokud je výsledek testu PPD nebo testu QuantiFeron neurčitý, subjekt bude vyloučen.
3. Subjekty se symptomy spojenými s aktivním střevním zúžením a prestenotickou dilatací na rentgenových snímcích.
4. Fistulizující onemocnění, pokud je komplikované sepsí a/nebo neléčeným abscesem.
5. Subjekty s vícečetnými střevními operacemi a klinicky významným syndromem krátkého střeva definovaným jako neschopnost udržet kalorický příjem.

6. A. Současná léčba anti-TNF-alfa terapií (nebo jinou biologickou terapií) a systémovými imunosupresivy, jako je cyklosporin, mykofenolát, pimekrolimus nebo takrolimus, kromě azathioprinu, jeho metabolitu 6-MP a MTX.

   Aby byly subjekty způsobilé k účasti ve studii, bude vyžadováno následující vymývací období.

   • Tři (3) měsíce vymytí před výchozí hodnotou pro certolizumab
   • Dva (2) měsíce vymytí před výchozí hodnotou pro adalimumab, etanercept a infliximab

   • Jeden (1) měsíc vymývání před výchozí hodnotou pro cyklosporin, mykofenolát, pimekrolimus, takrolimus a další systémová imunosupresiva, která nejsou uvedena ve vylučovacím kritériu č. 7b

     6b. Pacienti, kteří jsou léčeni azathioprinem, 6-MP nebo MTX, jsou vhodní, ale musí být na stabilní dávce alespoň 10 týdnů před výchozí hodnotou a po celou dobu studie.

7. Předchozí léčba rituximabem.
8. Příjem kortikosteroidů v dávce ekvivalentní dávce vyšší než 40 mg prednisonu denně.
9. Subjekty prokazující klinické zlepšení díky jiné Crohnově terapii.
10. Současné známky nebo symptomy závažného, ​​progresivního nebo nekontrolovaného ledvinového, jaterního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, plicního, srdečního, neurologického, cerebrálního, psychiatrického nebo jiného onemocnění, které by způsobilo, že subjekt není vhodný pro test.

11. Subjekty s aktivními nebo v anamnéze klinicky významnými srdečními abnormalitami, například:

    • Vyžadující léky s vlastnostmi prodlužujícími QT interval (např. antiarytmika, jako je amiodaron, sotalol, dofetilid, chinidin, prokainamid, disopyramid).
    • QTc delší než 450 ms dlouhý QT-syndrom (vlastní nebo s rodinnou anamnézou) nebo s rodinnou anamnézou náhlého nevysvětlitelného úmrtí.
    • Blokáda levé větve svazku (LBBB) nebo subjekty, které byly hospitalizovány pro srdeční selhání srdeční etiologie v předchozích 6 měsících, a subjekty, které mají významnou a přetrvávající dysfunkci levé komory (LVEF méně než 40 %).
    • Anamnéza v předchozích 3 měsících, významné a přetrvávající arytmie, jako je fibrilace komor nebo tachykardie nebo fibrilace nebo flutter síní.
    • Symptomatické onemocnění koronárních tepen.
    • Přítomnost závažného srdečního onemocnění (klasifikace New York Heart Association vyšší nebo rovna III) a/nebo abnormální EKG, které výzkumník považuje za nebezpečné pro studii.

12. Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními testy jaterních funkcí, jako je SGOT (AST), SGPT (ALT), gama-GGT, alkalická fosfatáza nebo sérový bilirubin. Vyšetřovatel by se měl řídit následujícími kritérii:

    • Žádný jednotlivý parametr nesmí překročit dvojnásobek horní hranice normálu (ULN). Jeden parametr zvýšený až na dvojnásobek ULN včetně by měl být znovu zkontrolován co nejdříve, a ve všech případech, alespoň před zařazením/randomizací, aby se vyloučila laboratorní chyba.
    • Pokud je koncentrace celkového bilirubinu zvýšena nad 2násobek ULN, je třeba celkový bilirubin rozlišit na přímo a nepřímo reagující bilirubin. V žádném případě by sérový bilirubin neměl překročit hodnotu 1,6 mg/dl (27 mikromol/l).

    Výsledky opětovné kontroly musí být v normálních mezích (nebo se vracet do normálních mezí), aby se subjekt kvalifikoval.

13. Celkový počet WBC, který spadá mimo rozsah 4500-13 000/mikroL, nebo krevních destiček méně než 100 000/mikroL při screeningu.
14. Závažná přecitlivělost na jakékoli biologické látky (protilátka nebo rozpustný receptor) v anamnéze, včetně závažné alergické reakce (hypotenze, sípání, kopřivka), lupus-like syndrom nebo demyelinizační onemocnění.
15. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během 8 týdnů před podáním dávky nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
16. Aplikace živých vakcín během 6 měsíců před podáním dávky.
17. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot).
18. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo hepatitidy C.
19. Významné onemocnění během dvou týdnů před podáním dávky nebo jakákoli aktivní systémová infekce nebo zdravotní stav, který může vyžadovat léčbu nebo terapeutický zásah během studie.

20. Předměty s:

    • Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálním kreatininem vyšším než 1,3 mg/dl nebo dusíkem močoviny v krvi (BUN) vyšším než 30 mg/dl, nebo přítomností více než +1 albuminu na močové měrce.
    • Přítomnost proteinurie, aktivních sedimentů, odlitků nebo bílých krvinek v moči.
    • Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu.
    • Renální trauma v anamnéze, glomerulonefritida nebo subjekt s jednou ledvinou.
21. Malignita v anamnéze (jiná než bazaliom nebo adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ).
22. Neschopnost nebo ochotu podstoupit více venepunkcí kvůli špatné snášenlivosti nebo nedostatku snadného přístupu k žilám.
23. Stavy spojené se stavem s oslabenou imunitou, jako je nedávný chirurgický zákrok; nebo anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců před podáním dávky. Subjekty, které nejsou schopny vysadit analgetická léčiva obsahující opiáty a opioidy, stejně jako kanabinoidy pro lékařské použití.
24. Účast na jakékoli klinické zkoušce během čtyř (4) týdnů před počátečním dávkováním nebo pěti poločasů zkoušené látky, podle toho, co je delší, a pro jakékoli další omezení účasti na základě místních předpisů.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ NIH:

1. Počet krevních destiček menší než 100 000 mm(3)
2. Mezinárodní normalizovaná dávka protrombinového času (PT INR) větší než 1,3 nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) 3 sekundy než kontrola