NIH-Teilstudie zu AIN457 (monoklonaler Anti-IL-17-Antikörper) zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Männlich oder weiblich; 18-75 Jahre alt

  2. Alle weiblichen Probanden müssen beim Screening und bei Studienbeginn negative Schwangerschaftstestergebnisse haben. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen gleichzeitig die Doppelbarriere oder zwei akzeptable Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Intrauterinpessar plus Kondom, Spermizidgel plus Kondom, Diaphragma plus Kondom usw.). Hormonersatz kann entweder oral oder implantierbar sein als eine Form akzeptabel), ab dem Zeitpunkt des Screenings und für die Dauer der Studie, bis zum Abschluss der Studie und für 4 Monate nach Abschluss der Studie.

     Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische und Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

     Frauen nach der Menopause müssen vor der ersten Dosierung mindestens zwei (2) Jahre lang keine regelmäßige Menstruationsblutung gehabt haben. Die Menopause wird durch einen Serum-FSH-Spiegel von > 40 IU/L beim Screening bestätigt. Ein Schwangerschaftstest ist nur beim Screening erforderlich.

     Weibliche Probanden, die über eine chirurgische Sterilisation berichten, müssen sich dem Eingriff mindestens sechs (6) Monate vor der ersten Dosierung unterzogen haben. Chirurgische Sterilisationsverfahren sollten durch klinische Dokumentation unterstützt werden, die dem Sponsor zur Verfügung gestellt und im Abschnitt „Relevante Krankengeschichte/aktuelle medizinische Bedingungen“ des CRF vermerkt wird.

     Wenn weibliche Probanden männliche Partner haben, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, muss die Vasektomie mehr als sechs (6) Monate vor der ersten Dosierung stattgefunden haben.

  3. Männliche Probanden, die bereit sind, gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. Spermizides Gel plus Kondom) für die gesamte Dauer der Studie, bis zum Abschlussbesuch der Studie und mindestens für 6 Monate nach Abschluss der Studie.

     Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

  4. Diagnose von Morbus Crohn für mindestens 3 Monate vor dem Screening
  5. Bestätigung von Morbus Crohn durch endoskopische oder bildgebende Untersuchung

  6. Mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn zu Studienbeginn, definiert als:

     --CDAI größer oder gleich 220 und kleiner oder gleich 450

  7. Patienten mit aktiver Erkrankung trotz vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden für mindestens 2 Wochen oder Immunsuppressiva für mindestens 3 Monate.

     • Patienten, die mit Azathioprin, 6-MP oder MTX behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch vor Studienbeginn mindestens 10 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten haben.
     • Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt werden, sind berechtigt, müssen jedoch zwei Wochen vor Studienbeginn eine stabile Prednisolon-Dosierung von höchstens 40 mg erhalten haben.
     • Patienten, die mit anderen als den oben aufgeführten Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus und Mycophenolat behandelt werden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Diese Probanden müssen die Immunsuppressiva vor Studienbeginn absetzen. Diese Patienten kommen nach Einhaltung einer Auswaschphase gemäß Ausschlusskriterium Nr. 7 in Frage.
  8. Fehlen klinisch relevanter Anomalien zur Überprüfung der Labortestergebnisse
  9. Kann gut mit dem Prüfer kommunizieren und die Anforderungen der Studie verstehen und einhalten.
  10. Verstehen und unterschreiben Sie die schriftliche Einverständniserklärung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme oder Fortsetzung der Studie ausgeschlossen, es sei denn, die Zustimmung des Sponsors wird eingeholt:

1. Der Body-Mass-Index liegt über 34.

2. Positiver Tuberkulin-Hauttest auf gereinigtes Proteinderivat (PPD) von mindestens 5 mm beim Screening oder 6 Monate vor dem Screening. Ein positiver PPD-Test wird anhand der [MMWR 2000-Leitlinie] definiert und als Kriterien für Tuberkulinpositivität nach Risikogruppe zusammengefasst.

   • Ein PPD-Test sollte nicht bei Personen durchgeführt werden, die in der Vergangenheit eine Tuberkulose-Impfung erhalten haben. Diese Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn gemäß den örtlichen Richtlinien eine latente Tuberkulose ausgeschlossen werden kann.
   • Bei Studienstandorten, die den QuantiFeron-Test verwenden, schließt ein positiver Test beim Screening den Probanden von der Teilnahme an der Studie aus.
   • Wenn das Ergebnis des PPD- oder QuantiFeron-Tests unbestimmt ist, wird der Proband ausgeschlossen.
3. Probanden mit Symptomen im Zusammenhang mit einer aktiven Darmstrikturerkrankung und prästenotischer Dilatation auf Röntgenbildern.
4. Fistulierende Erkrankung, wenn sie durch Sepsis und/oder unbehandelten Abszess kompliziert wird.
5. Patienten mit mehreren Darmoperationen und klinisch bedeutsamem Kurzdarmsyndrom, definiert als Unfähigkeit, die Kalorienaufnahme aufrechtzuerhalten.

6. A. Gleichzeitige Behandlung mit einer Anti-TNF-alpha-Therapie (oder einer anderen biologischen Therapie) und systemischen Immunsuppressiva wie Cyclosporin, Mycophenolat, Pimecrolimus oder Tacrolimus, außer Azathioprin, seinem Metaboliten 6-MP und MTX.

   Die folgende Auswaschphase ist erforderlich, damit die Probanden zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind.

   • Drei (3) Monate Auswaschphase vor Studienbeginn für Certolizumab
   • Zwei (2) Monate Auswaschphase vor Studienbeginn für Adalimumab, Etanercept und Infliximab

   • Ein (1) Monat Auswaschen vor Studienbeginn für Ciclosporin, Mycophenolat, Pimecrolimus, Tacrolimus und alle anderen systemischen Immunsuppressiva, die nicht unter Ausschlusskriterium Nr. 7b aufgeführt sind

     6b. Patienten, die mit Azathioprin, 6-MP oder MTX behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch mindestens 10 Wochen vor Studienbeginn und während des gesamten Studienzeitraums eine stabile Dosis erhalten haben.

7. Vorherige Therapie mit Rituximab.
8. Sie erhalten eine Kortikosteroiddosis, die einer Prednisondosis von mehr als 40 mg pro Tag entspricht.
9. Probanden, die eine klinische Verbesserung aufgrund einer anderen Crohn-Therapie zeigten.
10. Aktuelle Anzeichen oder Symptome einer schweren, fortschreitenden oder unkontrollierten Nieren-, Leber-, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, pulmonalen, kardialen, neurologischen, zerebralen, psychiatrischen oder anderen Erkrankung, die den Probanden für die Studie ungeeignet machen würden.

11. Personen mit aktiven oder klinisch signifikanten Herzanomalien in der Vorgeschichte, zum Beispiel:

    • Benötigte Medikamente mit QT-verlängernden Eigenschaften (z. B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Chinidin, Procainamid, Disopyramid).
    • QTc länger als 450 ms. QT-Syndrom (eigene oder familiäre Vorgeschichte) oder plötzlicher unerklärlicher Tod in der Familiengeschichte.
    • Linksastbündelblock (LBBB) oder Personen, die in den letzten 6 Monaten wegen Herzinsuffizienz kardialer Ätiologie ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und Personen mit erheblicher und anhaltender linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF weniger als 40 %).
    • Vorgeschichte: In den letzten 3 Monaten traten erhebliche und anhaltende Arrhythmien wie Kammerflimmern oder Tachykardie oder Vorhofflimmern oder -flattern auf.
    • Symptomatische koronare Herzkrankheit.
    • Vorliegen einer schweren Herzerkrankung (Klassifikation der New York Heart Association größer oder gleich III) und/oder eines abnormalen EKGs, das vom Prüfer als unsicher für die Studie angesehen wird.

12. Lebererkrankung oder Leberschädigung, angezeigt durch abnormale Leberfunktionstests wie SGOT (AST), SGPT (ALT), Gamma-GGT, alkalische Phosphatase oder Serumbilirubin. Der Prüfer sollte sich an folgenden Kriterien orientieren:

    • Jeder einzelne Parameter darf das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) nicht überschreiten. Ein einzelner Parameter, der bis zum 2-fachen des ULN erhöht ist, sollte so schnell wie möglich und in jedem Fall, zumindest vor der Aufnahme/Randomisierung, noch einmal überprüft werden, um Laborfehler auszuschließen.
    • Wenn die Gesamtbilirubinkonzentration über das Zweifache des ULN ansteigt, sollte das Gesamtbilirubin in direkt und indirekt reagierendes Bilirubin differenziert werden. Auf jeden Fall sollte der Serumbilirubinwert den Wert von 1,6 mg/dL (27 Mikromol/L) nicht überschreiten.

    Die Ergebnisse der erneuten Überprüfung müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen (oder wieder in die normalen Grenzen zurückkehren), damit sich der Proband qualifizieren kann.

13. Gesamtleukozytenzahl, die außerhalb des Bereichs von 4.500–13.000/Mikroliter liegt, oder Thrombozytenzahl unter 100.000/Mikroliter beim Screening.
14. Schwere Überempfindlichkeit gegen biologische Wirkstoffe (Antikörper oder lösliche Rezeptoren) in der Vorgeschichte, einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen (Hypotonie, Keuchen, Urtikaria), Lupus-ähnliches Syndrom oder demyelinisierende Erkrankung.
15. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen vor der Dosierung oder länger, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften erforderlich ist.
16. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung.
17. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot).
18. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)- oder Hepatitis-C-Testergebnis.
19. Signifikante Erkrankung innerhalb der zwei Wochen vor der Dosierung oder eine aktive systemische Infektion oder ein medizinischer Zustand, der möglicherweise eine Behandlung oder therapeutische Intervention während der Studie erfordert.

20. Fächer mit:

    • Anamnese oder Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch klinisch signifikant abnormale Kreatininwerte über 1,3 mg/dl oder Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) über 30 mg/dl oder das Vorhandensein von mehr als +1 Albumin auf dem Urinmessstab.
    • Vorhandensein von Proteinurie, aktiven Sedimenten, Zylindern oder Leukozyten im Urin.
    • Hinweise auf Harnstau oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen beim Screening.
    • Vorgeschichte von Nierentrauma, Glomerulonephritis oder Person mit einer Niere.
21. Malignität in der Anamnese (außer Basalzellkarzinom oder ausreichend behandeltem Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses).
22. Aufgrund der schlechten Verträglichkeit oder des fehlenden einfachen Zugangs zu den Venen können oder wollen sie sich nicht mehreren Venenpunktionen unterziehen.
23. Erkrankungen, die mit einer immungeschwächten Erkrankung einhergehen, wie z. B. ein kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff; oder Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 12 Monate vor der Dosierung. Probanden, die nicht in der Lage sind, schmerzstillende Medikamente, die Opiate und Opioide sowie Cannabinoide für medizinische Zwecke enthalten, abzusetzen.
24. Teilnahme an einer klinischen Untersuchung innerhalb von vier (4) Wochen vor der ersten Dosierung oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und für jede andere Einschränkung der Teilnahme aufgrund lokaler Vorschriften.

NIH-AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Thrombozytenzahl unter 100.000 mm(3)
2. Prothrombinzeit International Normalized Ration (PT INR) größer als 1,3 oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) 3 Sekunden als die Kontrolle