Subestudio NIH de AIN457 (anticuerpo monoclonal anti-IL-17) para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Masculino o femenino; 18-75 años

  2. Todas las mujeres deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo en la selección y al inicio. Las mujeres en edad fértil (WoCBP, por sus siglas en inglés) deben usar simultáneamente métodos anticonceptivos de doble barrera o dos aceptables (p. ej., dispositivo intrauterino más condón, gel espermicida más condón, diafragma más condón, etc.) El reemplazo hormonal, ya sea oral o implantable, es aceptable como una sola forma), desde el momento de la selección y durante la duración del estudio, hasta la finalización del estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización del estudio.

     Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

     Las mujeres posmenopáusicas no deben haber tenido sangrado menstrual regular durante al menos dos (2) años antes de la dosificación inicial. La menopausia se confirmará con un nivel sérico de FSH de > 40 UI/L en la selección. Se requerirá una prueba de embarazo solo en la selección.

     Las mujeres que informan esterilización quirúrgica deben haber tenido el procedimiento al menos seis (6) meses antes de la dosificación inicial. Los procedimientos de esterilización quirúrgica deben respaldarse con la documentación clínica disponible para el patrocinador y anotarse en la sección Historial médico relevante/Condiciones médicas actuales del CRF.

     Si las mujeres tienen parejas masculinas que se han sometido a vasectomía, la vasectomía debe haber ocurrido más de seis (6) meses antes de la primera dosis.

  3. Sujetos masculinos dispuestos a usar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (p. gel espermicida más preservativo) durante todo el estudio, hasta la visita de finalización del estudio y al menos durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio.

     La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

  4. Diagnóstico de la enfermedad de Crohn durante al menos 3 meses antes de la selección
  5. Confirmación de la enfermedad de Crohn por examen endoscópico o por imágenes

  6. Enfermedad de Crohn activa de moderada a grave al inicio del estudio, definida como:

     --CDAI mayor o igual a 220 y menor o igual a 450

  7. Pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamiento previo con corticoides durante al menos 2 semanas o inmunosupresores durante al menos 3 meses.

     • Los pacientes que reciben tratamiento con azatioprina, 6-MP o MTX son elegibles, pero deben haber recibido una dosis estable durante al menos 10 semanas antes de la línea de base.
     • Los pacientes tratados con corticosteroides son elegibles, pero deben haber recibido dosis estables de prednisolona que no excedan los 40 mg durante dos semanas antes de la línea de base.
     • Los pacientes que están siendo tratados con inmunosupresores distintos a los mencionados anteriormente, como ciclosporina, tacrolimus y micofenolato, no son elegibles. Estos sujetos deberán suspender los inmunosupresores antes de la línea de base. Estos pacientes son elegibles después de observar un período de lavado como se especifica en el criterio de exclusión n.º 7.
  8. Ausencia de anomalías clínicamente relevantes para los resultados de las pruebas de laboratorio de detección
  9. Capaz de comunicarse bien con el investigador y de comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
  10. Comprender y firmar el consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada o la continuación en el estudio, a menos que se obtenga la aprobación del patrocinador:

1. El índice de masa corporal es superior a 34.

2. Prueba cutánea de tuberculina derivada de proteína purificada (PPD) positiva mayor o igual a 5 mm en la selección o 6 meses antes de la selección. Una prueba de PPD positiva se definirá utilizando la [guía MMWR 2000], resumida como criterios para la positividad de la tuberculina por grupo de riesgo.

   • No se debe realizar una prueba de PPD en sujetos que hayan recibido una vacuna contra la tuberculosis en el pasado. Estos sujetos serán elegibles para participar si, de acuerdo con las pautas locales, se puede excluir la tuberculosis latente.
   • Para aquellos sitios de estudio que utilizan la prueba QuantiFeron, una prueba positiva en la selección excluirá al sujeto de la participación en el estudio.
   • Si el resultado de la prueba PPD o QuantiFeron es indeterminado, se excluirá al sujeto.
3. Sujetos con síntomas asociados con enfermedad de estenosis intestinal activa y dilatación preestenótica en las radiografías.
4. Enfermedad fistulizante si se complica con sepsis y/o absceso no tratado.
5. Sujetos con múltiples cirugías intestinales y síndrome de intestino corto clínicamente importante definido como una incapacidad para mantener la ingesta calórica.

6. a. Tratamiento concomitante con terapia anti-TNF-alfa (u otra terapia biológica) y agentes inmunosupresores sistémicos como ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus o tacrolimus, excepto azatioprina, su metabolito 6-MP y MTX.

   Se requerirá el siguiente período de lavado para que los sujetos sean elegibles para participar en el ensayo.

   • Tres (3) meses de lavado antes del inicio para certolizumab
   • Dos (2) meses de lavado antes del inicio para adalimumab, etanercept e infliximab

   • Un (1) mes de lavado antes del inicio para ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus, tacrolimus y cualquier otro inmunosupresor sistémico no incluido en el criterio de exclusión n.° 7b

     6b. Los pacientes que están siendo tratados con azatioprina, 6-MP o MTX son elegibles, pero deben haber estado en una dosis estable durante al menos 10 semanas antes del inicio y durante todo el período de estudio.

7. Terapia previa con rituximab.
8. Recibir una dosis de corticosteroides equivalente a una dosis mayor de 40 mg de prednisona por día.
9. Sujetos que demostraron mejoría clínica debido a otra terapia de Crohn.
10. Signos o síntomas actuales de enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, pulmonares, cardíacas, neurológicas, cerebrales, psiquiátricas u otras graves, progresivas o no controladas que harían que el sujeto no fuera apto para el ensayo.

11. Sujetos con anomalías cardíacas clínicamente significativas activas o con antecedentes, por ejemplo:

    • Requerir medicamentos con propiedades de prolongación del intervalo QT (p. fármacos antiarrítmicos, como amiodarona, sotalol, dofetilida, quinidina, procainamida, disopiramida).
    • QTc mayor de 450mseg de largo QT-síndrome (propio o con antecedentes familiares) o con antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable.
    • Bloqueo de rama izquierda (BRI) o sujetos que han sido hospitalizados por insuficiencia cardíaca de etiología cardíaca, en los 6 meses anteriores, y sujetos que tienen disfunción ventricular izquierda significativa y persistente (FEVI inferior al 40%).
    • Antecedentes de arritmias significativas y persistentes en los 3 meses anteriores, como fibrilación o taquicardia ventricular, o fibrilación o aleteo auricular.
    • Enfermedad arterial coronaria sintomática.
    • Presencia de enfermedad cardíaca grave (clasificación de la New York Heart Association mayor o igual a III) y/o ECG anormal, considerado por el investigador como inseguro para el estudio.

12. Enfermedad hepática o daño hepático indicado por pruebas de función hepática anormales como SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica. El investigador debe guiarse por los siguientes criterios:

    • Cualquier parámetro individual no puede exceder 2 veces el límite superior de lo normal (ULN). Un único parámetro elevado hasta 2 veces el LSN inclusive debe volver a comprobarse una vez más lo antes posible y, en todos los casos, al menos antes de la inscripción/aleatorización, para descartar un error de laboratorio.
    • Si la concentración de bilirrubina total aumenta por encima de 2 veces el ULN, la bilirrubina total debe diferenciarse en bilirrubina de reacción directa e indirecta. En cualquier caso, la bilirrubina sérica no debe superar el valor de 1,6 mg/dL (27 micromol/L).

    Los resultados de la nueva verificación deben estar dentro de los límites normales (o regresando a los límites normales) para que el sujeto califique.

13. Recuento total de WBC que cae fuera del rango de 4500-13,000/microL, o plaquetas menos de 100,000/microL en la selección.
14. Antecedentes de hipersensibilidad grave a cualquier agente biológico (anticuerpo o receptor soluble), incluidas reacciones alérgicas graves (hipotensión, sibilancias, urticaria), síndrome similar al lupus o enfermedad desmielinizante.
15. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la dosificación o más si así lo requiere la normativa local.
16. Administración de vacunas vivas dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación.
17. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo de la prueba de VIH (ELISA y Western blot).
18. Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o hepatitis C.
19. Enfermedad significativa dentro de las dos semanas previas a la dosificación o cualquier infección sistémica activa o condición médica que pueda requerir tratamiento o intervención terapéutica durante el estudio.

20. Sujetos con:

    • Antecedentes o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por creatinina clínicamente significativamente anormal superior a 1,3 mg/dL o nitrógeno ureico en sangre (BUN) superior a 30 mg/dL, o la presencia de más de +1 albúmina en la tira reactiva urinaria.
    • Presencia de proteinuria, sedimentos activos, cilindros o leucocitos en orina.
    • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección.
    • Antecedentes de trauma renal, glomerulonefritis o sujeto con un riñón.
21. Antecedentes de malignidad (que no sea carcinoma de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente).
22. No puede o no quiere someterse a múltiples venopunciones debido a la mala tolerabilidad o falta de fácil acceso a las venas.
23. Condiciones asociadas con una condición inmunocomprometida, como un procedimiento quirúrgico reciente; o historial de abuso de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación. Sujetos que no pueden suspender los medicamentos analgésicos que contienen opiáceos y opioides, así como los cannabinoides para uso médico.
24. Participación en cualquier investigación clínica dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la dosificación inicial o cinco vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo, y por cualquier otra limitación de participación basada en las reglamentaciones locales.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE NIH:

1. Recuento de plaquetas inferior a 100.000 mm(3)
2. Relación normalizada internacional del tiempo de protrombina (PT INR) superior a 1,3 o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) 3 s que el control