NIH delstudie af AIN457 (Anti-IL-17 monoklonalt antistof) til behandling af moderat til svær Crohns sygdom

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Mand eller kvinde; 18-75 år

  2. Alle kvindelige forsøgspersoner skal have negative graviditetstestresultater ved screening og baseline. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) skal samtidigt bruge dobbeltbarriere eller to acceptable præventionsmetoder (f.eks. intra-uterin enhed plus kondom, sæddræbende gel plus kondom, diafragma plus kondom osv. Hormonerstatning som enten oral eller implanterbar er acceptabelt som én form), fra screeningstidspunktet og i undersøgelsens varighed, gennem undersøgelsens afslutning og i 4 måneder efter undersøgelsens afslutning.

     Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

     Postmenopausale kvinder skal ikke have haft nogen regelmæssig menstruationsblødning i mindst to (2) år før den første dosis. Menopause vil blive bekræftet af et serum-FSH-niveau på > 40 IE/L ved screening. Graviditetstest vil kun være påkrævet ved screening.

     Kvindelige forsøgspersoner, der rapporterer kirurgisk sterilisation, skal have gennemgået proceduren mindst seks (6) måneder før den første dosering. Kirurgiske steriliseringsprocedurer bør understøttes af klinisk dokumentation, der stilles til rådighed for sponsoren og noteres i afsnittet Relevant medicinsk historie/aktuelle medicinske tilstande i CRF.

     Hvis kvindelige forsøgspersoner har mandlige partnere, der har gennemgået vasektomi, skal vasektomien have fundet sted mere end seks (6) måneder før første dosering.

  3. Mandlige forsøgspersoner, der er villige til at bruge to acceptable præventionsmetoder samtidigt (f. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, indtil undersøgelsens afslutningsbesøg og mindst i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

     Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

  4. Diagnose af Crohns sygdom i mindst 3 måneder før screening
  5. Bekræftelse af Crohns sygdom ved endoskopisk eller billeddiagnostisk undersøgelse

  6. Moderat til svær aktiv Crohns sygdom ved baseline, defineret som:

     --CDAI større end eller lig med 220 og mindre end eller lig med 450

  7. Patienter med aktiv sygdom trods forudgående behandling med kortikosteroider i mindst 2 uger eller immunsuppressiva i mindst 3 måneder.

     • Patienter, der behandles med azathioprin, 6-MP eller MTX, er kvalificerede, men skal have været på en stabil dosis i mindst 10 uger før baseline.
     • Patienter behandlet med kortikosteroider er kvalificerede, men skal have været på stabile doser af prednisolon, der ikke overstiger 40 mg i to uger før baseline.
     • Patienter, der behandles med andre immunsuppressiva end de ovenfor nævnte, såsom cyclosporin, tacrolimus og mycophenolat, er ikke kvalificerede. Disse forsøgspersoner skal stoppe immunsuppressiva før baseline. Disse patienter er kvalificerede efter at have observeret en udvaskningsperiode som specificeret i udelukkelseskriterium #7.
  8. Fravær af klinisk relevante abnormiteter til screening af laboratorietestresultater
  9. Kunne kommunikere godt med investigator og forstå og efterleve undersøgelsens krav.
  10. Forstå og underskriv det skriftlige informerede samtykke.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i eller fortsættelse i undersøgelsen, medmindre sponsorgodkendelse opnås:

1. Body Mass Index er større end 34.

2. Positiv oprenset proteinderivat (PPD) tuberkulinhudtest på mere end eller lig med 5 mm ved screening eller 6 måneder før screening. En positiv PPD-test vil blive defineret ved hjælp af [MMWR 2000-vejledningen], opsummeret som kriterier for tuberkulinpositivitet efter risikogruppe.

   • En PPD-test bør ikke udføres hos personer, der tidligere har fået en tuberkulosevaccination. Disse forsøgspersoner vil være berettiget til at deltage, hvis latent tuberkulose i henhold til lokale retningslinjer kan udelukkes.
   • For de undersøgelsessteder, der bruger QuantiFeron-test, vil en positiv test ved screening udelukke forsøgspersonen fra deltagelse i undersøgelsen.
   • Hvis resultatet for enten PPD- eller QuantiFeron-testen er ubestemt, vil forsøgspersonen blive udelukket.
3. Forsøgspersoner med symptomer forbundet med aktiv tarmforsnævring og præstenotisk udvidelse på røntgenbilleder.
4. Fisteldannelse, hvis den kompliceres af sepsis og/eller ubehandlet byld.
5. Forsøgspersoner med flere tarmoperationer og klinisk vigtigt korttarmssyndrom defineret som en manglende evne til at opretholde kalorieindtag.

6. en. Samtidig behandling med anti-TNF-alfa-terapi (eller anden biologisk terapi) og systemiske immunsuppressive midler såsom cyclosporin, mycophenolat, pimecrolimus eller tacrolimus, undtagen azathioprin, dets metabolit 6-MP og MTX.

   Den følgende udvaskningsperiode vil være påkrævet for at forsøgspersonerne er kvalificerede til at deltage i forsøget.

   • Tre (3) måneders udvaskning før baseline for certolizumab
   • To (2) måneders udvaskning før baseline for adalimumab, etanercept og infliximab

   • En (1) måneds udvaskning før baseline for cyclosporin, mycophenolat, pimecrolimus, tacrolimus og andre systemiske immunsuppressiva, der ikke er opført under eksklusionskriteriet #7b

     6b. Patienter, der behandles med azathioprin, 6-MP eller MTX, er kvalificerede, men skal have været på en stabil dosis i mindst 10 uger før baseline og gennem hele undersøgelsesperioden.

7. Tidligere behandling med rituximab.
8. Modtagelse af kortikosteroiddosis svarende til en dosis på mere end 40 mg prednison pr. dag.
9. Forsøgspersoner, der viser klinisk forbedring på grund af anden Crohns-terapi.
10. Aktuelle tegn eller symptomer på alvorlig, fremadskridende eller ukontrolleret nyre-, lever-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, pulmonal, hjerte-, neurologisk, cerebral, psykiatrisk eller anden sygdom, som ville gøre forsøgspersonen uegnet til forsøget.

11. Personer med aktiv eller historie med klinisk signifikante hjerteabnormiteter, for eksempel:

    • Kræver lægemidler med QT-forlængende egenskaber (f. antiarytmiske lægemidler, såsom amiodaron, sotalol, dofetilid, quinidin, procainamid, disopyramid).
    • QTc større end 450 msek. langt QT-syndrom (eget eller med en familiehistorie) eller med en familiehistorie med pludselig uforklarlig død.
    • Venstre grenbundtblok (LBBB) eller forsøgspersoner, der har været indlagt på grund af hjertesvigt på grund af hjerte-ætiologi, i de foregående 6 måneder, og forsøgspersoner, der har signifikant og vedvarende venstre ventrikulær dysfunktion (LVEF mindre end 40%).
    • Anamnese med i de foregående 3 måneder, signifikante og vedvarende arytmier såsom ventrikulær fibrillering eller takykardi, eller atrieflimren eller flagren.
    • Symptomatisk koronararteriesygdom.
    • Tilstedeværelse af alvorlig hjertesygdom (New York Heart Association Classification større end eller lig med III) og/eller unormalt EKG, som af investigator anses for at være usikkert for undersøgelsen.

12. Leversygdom eller leverskade som angivet ved unormale leverfunktionsprøver såsom SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin. Efterforskeren bør være styret af følgende kriterier:

    • Enhver enkelt parameter må ikke overstige 2 gange den øvre normalgrænse (ULN). En enkelt parameter forhøjet til og med 2 gange ULN bør gentjekkes igen så hurtigt som muligt, og i alle tilfælde, i det mindste før tilmelding/randomisering, for at udelukke laboratoriefejl.
    • Hvis den totale bilirubinkoncentration øges til over 2 gange ULN, bør total bilirubin differentieres til det direkte og indirekte reagerende bilirubin. Under alle omstændigheder bør serumbilirubin ikke overstige værdien af ​​1,6 mg/dL (27 mikromol/L).

    Gentjek resultater skal være inden for normale grænser (eller vende tilbage til inden for normale grænser) for at kvalificere sig.

13. Totalt antal hvide blodlegemer, som falder uden for området 4500-13.000/mikroL, eller blodplader mindre end 100.000/mikroL ved screening.
14. Anamnese med alvorlig overfølsomhed over for biologiske agenser (antistof eller opløselig receptor), herunder alvorlig allergisk reaktion (hypotension, hvæsende vejrtrækning, nældefeber), lupuslignende syndrom eller demyeliniserende sygdom.
15. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for 8 uger før dosering eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning.
16. Administration af levende vacciner inden for 6 måneder før dosering.
17. Anamnese med immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV (ELISA og Western blot) testresultat.
18. Et positivt Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller Hepatitis C testresultat.
19. Betydelig sygdom inden for de to uger før dosering eller enhver aktiv systemisk infektion eller medicinsk tilstand, der kan kræve behandling eller terapeutisk intervention under undersøgelsen.

20. Emner med:

    • Anamnese eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som indikeret af klinisk signifikant abnorm kreatinin større end 1,3 mg/dL eller blodurinstofnitrogen (BUN) større end 30 mg/dL, eller tilstedeværelsen af ​​mere end +1 albumin på urinpinden.
    • Tilstedeværelse af proteinuri, aktive sedimenter, afstøbninger eller hvide blodlegemer i urinen.
    • Tegn på urinobstruktion eller besvær med at tømme ved screening.
    • Anamnese med nyretraume, glomerulonefritis eller individ med én nyre.
21. Anamnese med malignitet (andre end basalcellekarcinom eller tilstrækkeligt behandlet carcinom-in-situ af livmoderhalsen).
22. Ude af stand til eller uvillig til at gennemgå flere venepunkturer på grund af dårlig tolerabilitet eller mangel på nem adgang til vener.
23. Tilstande forbundet med en immunkompromitteret tilstand, såsom nyligt kirurgisk indgreb; eller historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for de 12 måneder før dosering. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at seponere smertestillende medicin, der indeholder opiater og opioider, samt cannabinoider til medicinsk brug.
24. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse inden for fire (4) uger før indledende dosering eller fem halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, og for enhver anden begrænsning af deltagelse baseret på lokale regler.

NIH EKKLUSIONSKRITERIER:

1. Blodpladeantal mindre end 100.000 mm(3)
2. Prothrombin Time International Normalized ration (PT INR) større end 1,3 eller Partial Thromboplastin Time (PTT) 3 sek.