Sottostudio NIH di AIN457 (anticorpo monoclonale anti-IL-17) per il trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Maschio o femmina; 18-75 anni

  2. Tutti i soggetti di sesso femminile devono avere risultati negativi al test di gravidanza allo screening e al basale. Le donne in età fertile (WoCBP) devono utilizzare contemporaneamente una doppia barriera o due metodi contraccettivi accettabili (ad es. dispositivo intrauterino più preservativo, gel spermicida più preservativo, diaframma più preservativo, ecc. La sostituzione ormonale sia orale che impiantabile è accettabile come una forma), dal momento dello screening e per la durata dello studio, fino al completamento dello studio e per 4 mesi dopo il completamento dello studio.

     Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

     Le donne in postmenopausa non devono aver avuto sanguinamento mestruale regolare per almeno due (2) anni prima della somministrazione iniziale. La menopausa sarà confermata da un livello sierico di FSH > 40 UI/L allo screening. Il test di gravidanza sarà richiesto solo allo screening.

     I soggetti di sesso femminile che segnalano la sterilizzazione chirurgica devono aver subito la procedura almeno sei (6) mesi prima della somministrazione iniziale. Le procedure di sterilizzazione chirurgica devono essere supportate dalla documentazione clinica messa a disposizione dello sponsor e annotata nella sezione Anamnesi medica rilevante/Condizioni mediche attuali del CRF.

     Se i soggetti di sesso femminile hanno partner maschi che sono stati sottoposti a vasectomia, la vasectomia deve essere avvenuta più di sei (6) mesi prima della prima somministrazione.

  3. Soggetti di sesso maschile disposti a utilizzare contemporaneamente due metodi contraccettivi accettabili (ad es. gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio, fino alla visita di completamento dello studio e almeno per 6 mesi dopo il completamento dello studio.

     L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

  4. Diagnosi della malattia di Crohn per almeno 3 mesi prima dello screening
  5. Conferma della malattia di Crohn mediante esame endoscopico o di imaging

  6. Malattia di Crohn attiva da moderata a grave al basale, definita come:

     --CDAI maggiore o uguale a 220 e minore o uguale a 450

  7. Pazienti con malattia attiva nonostante precedente trattamento con corticosteroidi per almeno 2 settimane o immunosoppressori per almeno 3 mesi.

     • I pazienti in trattamento con azatioprina, 6-MP o MTX sono idonei ma devono aver assunto una dose stabile per almeno 10 settimane prima del basale.
     • I pazienti trattati con corticosteroidi sono idonei ma devono aver assunto dosi stabili di prednisolone non superiori a 40 mg per due settimane prima del basale.
     • Non sono ammissibili i pazienti in trattamento con immunosoppressori diversi da quelli sopra elencati, come ciclosporina, tacrolimus e micofenolato. A questi soggetti sarà richiesto di interrompere gli immunosoppressori prima del basale. Questi pazienti sono idonei dopo aver osservato un periodo di wash-out come specificato nel criterio di esclusione n. 7.
  8. Assenza di anomalie clinicamente rilevanti per lo screening dei risultati dei test di laboratorio
  9. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore e di comprendere e rispettare i requisiti dello studio.
  10. Comprendere e firmare il consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso o dalla continuazione dello studio, a meno che non si ottenga l'approvazione dello sponsor:

1. L'indice di massa corporea è maggiore di 34.

2. Test cutaneo tubercolinico positivo al derivato proteico purificato (PPD) maggiore o uguale a 5 mm allo screening o 6 mesi prima dello screening. Un test PPD positivo sarà definito utilizzando la [guida MMWR 2000], riassunta come criteri per la positività alla tubercolina per gruppo di rischio.

   • Un test PPD non dovrebbe essere eseguito in soggetti che hanno avuto una vaccinazione contro la tubercolosi in passato. Questi soggetti potranno partecipare se, secondo le linee guida locali, la tubercolosi latente può essere esclusa.
   • Per quei siti di studio che utilizzano il test QuantiFeron un test positivo allo screening escluderà il soggetto dalla partecipazione allo studio.
   • Se il risultato del test PPD o QuantiFeron è indeterminato, il soggetto verrà escluso.
3. Soggetti con sintomi associati a stenosi intestinale attiva e dilatazione pre-stenotica alle radiografie.
4. Malattia fistolizzante se complicata da sepsi e/o ascesso non trattato.
5. Soggetti con interventi chirurgici intestinali multipli e sindrome dell'intestino corto clinicamente importante definita come incapacità di mantenere l'apporto calorico.

6. UN. Trattamento concomitante con terapia anti-TNF-alfa (o altra terapia biologica) e agenti immunosoppressori sistemici come ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus o tacrolimus, eccetto azatioprina, il suo metabolita 6-MP e MTX.

   Il seguente periodo di sospensione sarà richiesto affinché i soggetti siano idonei a partecipare allo studio.

   • Tre (3) mesi di washout prima del basale per certolizumab
   • Due (2) mesi di washout prima del basale per adalimumab, etanercept e infliximab

   • Un (1) mese di washout prima del basale per ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus, tacrolimus e qualsiasi altro immunosoppressore sistemico non elencato nel criterio di esclusione n. 7b

     6b. I pazienti in trattamento con azatioprina, 6-MP o MTX sono idonei ma devono aver assunto una dose stabile per almeno 10 settimane prima del basale e durante l'intero periodo dello studio.

7. Precedente terapia con rituximab.
8. Ricezione di una dose di corticosteroidi equivalente a una dose superiore a 40 mg di prednisone al giorno.
9. Soggetti che dimostrano un miglioramento clinico dovuto ad altra terapia di Crohn.
10. Segni o sintomi attuali di malattie renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, cardiache, neurologiche, cerebrali, psichiatriche o di altra natura gravi, progressive o incontrollate che renderebbero il soggetto inadatto alla sperimentazione.

11. Soggetti con anomalie cardiache attive o anamnesi di anomalie cardiache clinicamente significative, ad esempio:

    • Richiede farmaci con proprietà di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. farmaci antiaritmici, come amiodarone, sotalolo, dofetilide, chinidina, procainamide, disopiramide).
    • QTc maggiore di 450 msec sindrome del QT lungo (proprio o con una storia familiare) o con una storia familiare di morte improvvisa inspiegabile.
    • Blocco di branca sinistra (LBBB), o soggetti che sono stati ricoverati per insufficienza cardiaca di eziologia cardiaca, nei 6 mesi precedenti, e soggetti che hanno una disfunzione ventricolare sinistra significativa e persistente (LVEF inferiore al 40%).
    • Storia di aritmie significative e persistenti nei 3 mesi precedenti, come fibrillazione ventricolare o tachicardia, o fibrillazione atriale o flutter.
    • Malattia coronarica sintomatica.
    • Presenza di grave malattia cardiaca (classificazione della New York Heart Association maggiore o uguale a III) e/o ECG anomalo, considerato dallo sperimentatore non sicuro per lo studio.

12. Malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali come SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, fosfatasi alcalina o bilirubina sierica. L'investigatore dovrebbe essere guidato dai seguenti criteri:

    • Ogni singolo parametro non può superare di 2 volte il limite superiore della norma (ULN). Un singolo parametro elevato fino a includere 2 volte l'ULN dovrebbe essere ricontrollato ancora una volta il prima possibile e, in tutti i casi, almeno prima dell'arruolamento/randomizzazione, per escludere errori di laboratorio.
    • Se la concentrazione di bilirubina totale è aumentata oltre 2 volte l'ULN, la bilirubina totale deve essere differenziata in bilirubina a reazione diretta e indiretta. In ogni caso, la bilirubina sierica non deve superare il valore di 1,6 mg/dL (27 micromol/L).

    I risultati del nuovo controllo devono rientrare nei limiti normali (o rientrare nei limiti normali) affinché il soggetto possa qualificarsi.

13. Conta leucocitaria totale che non rientra nell'intervallo 4500-13.000/microL o piastrine inferiori a 100.000/microL allo screening.
14. Anamnesi di grave ipersensibilità a qualsiasi agente biologico (anticorpo o recettore solubile), inclusa grave reazione allergica (ipotensione, respiro sibilante, orticaria), sindrome simil-lupus o malattia demielinizzante.
15. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro 8 settimane prima della somministrazione o più a lungo se richiesto dalla normativa locale.
16. Somministrazione di vaccini vivi entro 6 mesi prima della somministrazione.
17. Storia di malattie da immunodeficienza, incluso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot).
18. Un risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'epatite C.
19. - Malattia significativa nelle due settimane precedenti la somministrazione o qualsiasi infezione sistemica attiva o condizione medica che possa richiedere un trattamento o un intervento terapeutico durante lo studio.

20. Soggetti con:

    • Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da creatinina anormale clinicamente significativa superiore a 1,3 mg/dL o azoto ureico nel sangue (BUN) superiore a 30 mg/dL, o presenza di più di +1 albumina sul dipstick urinario.
    • Presenza di proteinuria, sedimenti attivi, cilindri o globuli bianchi nelle urine.
    • Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo screening.
    • Storia di trauma renale, glomerulonefrite o soggetto con un rene.
21. Anamnesi di malignità (diversa dal carcinoma a cellule basali o carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice).
22. Incapace o riluttante a sottoporsi a più punture venose a causa della scarsa tollerabilità o della mancanza di facile accesso alle vene.
23. Condizioni associate a una condizione immunocompromessa come una recente procedura chirurgica; o storia di abuso di droghe o alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione. Soggetti che non sono in grado di interrompere i farmaci analgesici contenenti oppiacei e oppioidi, nonché cannabinoidi per uso medico.
24. Partecipazione a qualsiasi indagine clinica entro quattro (4) settimane prima della somministrazione iniziale o cinque emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più lunga, e per qualsiasi altra limitazione della partecipazione basata sulle normative locali.

CRITERI DI ESCLUSIONE NIH:

1. Conta piastrinica inferiore a 100.000 mm(3)
2. Rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT INR) maggiore di 1,3 o tempo di tromboplastina parziale (PTT) 3 sec rispetto al controllo