Badanie cząstkowe NIH dotyczące AIN457 (przeciwciało monoklonalne anty-IL-17) w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Mężczyzna czy kobieta; 18-75 lat

  2. Wszystkie pacjentki muszą mieć negatywne wyniki testu ciążowego podczas badania przesiewowego i na początku badania. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą stosować jednocześnie podwójną barierę lub dwie akceptowalne metody antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną plus prezerwatywę, żel plemnikobójczy plus prezerwatywę, diafragmę plus prezerwatywę itp. Hormonalna terapia zastępcza, doustna lub wszczepialna, jest akceptowalne jako jedna forma), od momentu badania przesiewowego i przez czas trwania badania, aż do zakończenia badania i przez 4 miesiące po zakończeniu badania.

     Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

     Kobiety po menopauzie nie mogą mieć regularnych krwawień miesiączkowych przez co najmniej dwa (2) lata przed podaniem dawki początkowej. Menopauza zostanie potwierdzona przez poziom FSH w surowicy > 40 IU/l podczas badania przesiewowego. Test ciążowy będzie wymagany tylko podczas badania przesiewowego.

     Kobiety, które zgłaszają sterylizację chirurgiczną, muszą mieć taką procedurę co najmniej sześć (6) miesięcy przed podaniem dawki początkowej. Procedury chirurgicznej sterylizacji powinny być poparte dokumentacją kliniczną udostępnioną sponsorowi i odnotowaną w sekcji Odpowiednia historia medyczna/Aktualne schorzenia CRF.

     Jeśli pacjentki mają partnerów płci męskiej, którzy przeszli wazektomię, wazektomia musi mieć miejsce ponad sześć (6) miesięcy przed pierwszym dawkowaniem.

  3. Mężczyźni, którzy chcą stosować jednocześnie dwie akceptowalne metody antykoncepcji (np. żel plemnikobójczy plus prezerwatywa) przez cały czas trwania badania, aż do wizyty kończącej badanie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu badania.

     Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

  4. Rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
  5. Potwierdzenie choroby Leśniowskiego-Crohna badaniem endoskopowym lub obrazowym

  6. Umiarkowana do ciężkiej czynna choroba Leśniowskiego-Crohna na początku badania, zdefiniowana jako:

     --CDAI większe lub równe 220 i mniejsze lub równe 450

  7. Pacjenci z czynną chorobą pomimo wcześniejszego leczenia kortykosteroidami przez co najmniej 2 tygodnie lub lekami immunosupresyjnymi przez co najmniej 3 miesiące.

     • Pacjenci leczeni azatiopryną, 6-MP lub MTX kwalifikują się, ale muszą otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 10 tygodni przed punktem wyjściowym.
     • Pacjenci leczeni kortykosteroidami kwalifikują się, ale muszą otrzymywać stabilne dawki prednizolonu nieprzekraczające 40 mg przez dwa tygodnie przed punktem wyjściowym.
     • Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi innymi niż wymienione powyżej, takimi jak cyklosporyna, takrolimus i mykofenolan, nie kwalifikują się. Osoby te będą musiały odstawić leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem leczenia. Ci pacjenci kwalifikują się po zaobserwowaniu okresu wypłukiwania, jak określono w Kryterium wykluczenia nr 7.
  8. Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniach przesiewowych wyników badań laboratoryjnych
  9. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem oraz rozumieć i przestrzegać wymagań badania.
  10. Zrozumieć i podpisać pisemną świadomą zgodę.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczone z udziału lub kontynuacji badania, chyba że uzyska się zgodę sponsora:

1. Wskaźnik masy ciała jest większy niż 34.

2. Dodatni test skórny z oczyszczonymi białkami pochodnymi (PPD) o średnicy co najmniej 5 mm podczas badania przesiewowego lub 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pozytywny wynik testu PPD zostanie zdefiniowany przy użyciu [wskazówek MMWR 2000], podsumowanych jako kryteria pozytywnego wyniku tuberkulinowego według grup ryzyka.

   • Testu PPD nie należy wykonywać u osób, które w przeszłości były szczepione przeciw gruźlicy. Pacjenci ci będą kwalifikować się do udziału, jeśli zgodnie z lokalnymi wytycznymi można wykluczyć utajoną gruźlicę.
   • W przypadku ośrodków badawczych stosujących test QuantiFeron pozytywny wynik testu przesiewowego wykluczy osobę z udziału w badaniu.
   • Jeśli wynik testu PPD lub testu QuantiFeron jest nieokreślony, pacjent zostanie wykluczony.
3. Pacjenci z objawami związanymi z czynną chorobą zwężającą jelita i poszerzeniem przed zwężeniem na radiogramach.
4. Choroba przetokowa, jeśli jest powikłana posocznicą i/lub nieleczonym ropniem.
5. Pacjenci po wielu operacjach jelita grubego i klinicznie istotnym zespole krótkiego jelita definiowanym jako niezdolność do utrzymania spożycia kalorii.

6. A. Jednoczesne leczenie terapią anty-TNF-alfa (lub inną terapią biologiczną) i ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, mykofenolan, pimekrolimus lub takrolimus, z wyjątkiem azatiopryny, jej metabolitu 6-MP i MTX.

   Aby uczestnicy kwalifikowali się do udziału w badaniu, wymagany będzie następujący okres wymywania.

   • Wymywanie na trzy (3) miesiące przed wartością wyjściową dla certolizumabu
   • Wymywanie na dwa (2) miesiące przed wartością wyjściową dla adalimumabu, etanerceptu i infliksymabu

   • Wymywanie na jeden (1) miesiąc przed punktem wyjściowym dla cyklosporyny, mykofenolanu, pimekrolimusu, takrolimusu i innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych niewymienionych w kryterium wykluczenia nr 7b

     6b. Pacjenci leczeni azatiopryną, 6-MP lub MTX kwalifikują się, ale muszą otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 10 tygodni przed punktem wyjściowym i przez cały okres badania.

7. Wcześniejsza terapia rytuksymabem.
8. Otrzymywanie dawki kortykosteroidu odpowiadającej dawce prednizonu większej niż 40 mg na dobę.
9. Osoby wykazujące poprawę kliniczną dzięki innej terapii Crohna.
10. Obecne oznaki lub objawy ciężkiej, postępującej lub niekontrolowanej choroby nerek, wątroby, hematologicznej, żołądkowo-jelitowej, endokrynologicznej, płucnej, sercowej, neurologicznej, mózgowej, psychiatrycznej lub innej, która sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do badania.

11. Pacjenci z czynną lub historią istotnych klinicznie nieprawidłowości serca, na przykład:

    • Konieczność stosowania leków o właściwościach wydłużających odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, sotalol, dofetylid, chinidyna, prokainamid, dyzopiramid).
    • QTc dłuższy niż 450 ms zespół QT (własny lub z historią rodzinną) lub z rodzinną historią nagłej niewyjaśnionej śmierci.
    • Blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) lub osoby hospitalizowane z powodu niewydolności serca o etiologii sercowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz osoby z istotną i utrzymującą się dysfunkcją lewej komory (LVEF poniżej 40%).
    • Występowanie w ciągu ostatnich 3 miesięcy znaczących i uporczywych zaburzeń rytmu, takich jak migotanie lub tachykardia lub migotanie lub trzepotanie przedsionków.
    • Objawowa choroba wieńcowa.
    • Obecność ciężkiej choroby serca (klasyfikacja New York Heart Association wyższa lub równa III) i/lub nieprawidłowe EKG, uznane przez badacza za niebezpieczne dla badania.

12. Choroba wątroby lub uszkodzenie wątroby, na co wskazują nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, takie jak SGOT (AspAT), SGPT (AlAT), gamma-GGT, fosfataza alkaliczna lub stężenie bilirubiny w surowicy. Badacz powinien kierować się następującymi kryteriami:

    • Żaden pojedynczy parametr nie może przekroczyć 2-krotności górnej granicy normy (ULN). Pojedynczy parametr podwyższony do 2-krotności ULN włącznie powinien zostać ponownie sprawdzony tak szybko, jak to możliwe, a we wszystkich przypadkach przynajmniej przed włączeniem/randomizacją, aby wykluczyć błąd laboratoryjny.
    • Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie powyżej 2-krotności GGN, bilirubinę całkowitą należy podzielić na bilirubinę reagującą bezpośrednią i pośrednią. W żadnym wypadku stężenie bilirubiny w surowicy nie powinno przekraczać wartości 1,6 mg/dL (27 mikromol/L).

    Wyniki ponownego sprawdzenia muszą mieścić się w normalnych granicach (lub powracać do normalnych granic), aby podmiot został zakwalifikowany.

13. Całkowita liczba białych krwinek, która wykracza poza zakres 4500-13 000/mikrol lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000/mikrol podczas badania przesiewowego.
14. Historia ciężkiej nadwrażliwości na jakikolwiek czynnik biologiczny (przeciwciało lub rozpuszczalny receptor), w tym ciężka reakcja alergiczna (niedociśnienie, świszczący oddech, pokrzywka), zespół toczniopodobny lub choroba demielinizacyjna.
15. Oddanie lub utrata 400 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
16. Podanie żywych szczepionek w ciągu 6 miesięcy przed dawkowaniem.
17. Historia chorób niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV (ELISA i Western blot).
18. Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C.
19. Poważna choroba w ciągu dwóch tygodni przed podaniem dawki lub jakakolwiek aktywna infekcja ogólnoustrojowa lub stan chorobowy, który może wymagać leczenia lub interwencji terapeutycznej podczas badania.

20. Przedmioty z:

    • Historia lub obecność upośledzonej czynności nerek, na co wskazuje klinicznie istotnie nieprawidłowa wartość kreatyniny powyżej 1,3 mg/dl lub azotu mocznikowego we krwi (BUN) powyżej 30 mg/dl lub obecność albuminy powyżej +1 w badaniu paskowym moczu.
    • Obecność białkomoczu, aktywnych osadów, wałeczków lub leukocytów w moczu.
    • Dowody na niedrożność dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu podczas badania przesiewowego.
    • Historia urazu nerek, kłębuszkowego zapalenia nerek lub pacjenta z jedną nerką.
21. Nowotwór złośliwy w wywiadzie (inny niż rak podstawnokomórkowy lub odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy).
22. Niezdolność lub niechęć do poddania się wielokrotnym nakłuciom z powodu złej tolerancji lub braku łatwego dostępu do żył.
23. Stany związane z obniżoną odpornością, takie jak niedawny zabieg chirurgiczny; lub historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed podaniem dawki. Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków przeciwbólowych zawierających opiaty i opioidy, a także kannabinoidów do użytku medycznego.
24. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu czterech (4) tygodni przed podaniem dawki początkowej lub pięciu okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, oraz w przypadku wszelkich innych ograniczeń uczestnictwa wynikających z lokalnych przepisów.

KRYTERIA WYKLUCZENIA NIH:

1. Liczba płytek krwi poniżej 100 000 mm(3)
2. Czas protrombinowy Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT INR) większy niż 1,3 lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) 3 s niż kontrola