Ataluren (PTC124) 在血友病 A 和 B 中的研究
2020年5月28日 更新者：PTC Therapeutics
Ataluren (PTC124) 作为无义突变介导的血友病 A 和 B 的口服治疗药物的 2a 期研究
血友病 A (HA) 和血友病 B (HB) 分别是由因子 VIII (FVIII) 和因子 IX (FIX) 基因突变引起的遗传性出血性疾病。
这些蛋白质对于血液凝固至关重要。
缺乏 FVIII/FIX 会导致出血，从而导致骨骼、肌肉、关节和组织受损。
一种特定类型的突变，称为无义（过早终止密码子）突变，是大约 10-30% 的血友病参与者的病因，并导致严重的表现。
Ataluren (PTC124) 是一种口服给药的研究药物，可克服过早终止密码子的影响，有可能促进功能性 FVIII/FIX 的产生。
这项研究是一项 2a 期试验，评估 ataluren 在因无义突变而患有 HA 或 HB 的参与者中的安全性和有效性。
本研究的主要目的是了解 ataluren 是否可以安全地增加 FVIII/FIX 活性水平。
研究概览
详细说明
在这项研究中，由于无义突变而患有血友病 A 或血友病 B 的参与者接受了一种名为 ataluren (PTC124) 的研究药物治疗。
确定参与者是否符合研究条件的评估程序在治疗开始前 14 天内进行。
选择参加研究的合格参与者随后参加了为期 28 天的治疗期。
在 28 天的时间内，ataluren (PTC124) 治疗将进行 2 个周期，每次 14 天，每天 3 次，第一餐的剂量水平为 5、5、10 毫克/千克 (mg/kg)周期和第二个周期的剂量水平为 20、20、40 mg/kg。
在第一个 14 天周期后，研究剂量改为 10 mg/kg（早上）、10 mg/kg（中午）和 20 mg/kg（晚上），并且这些剂量仅给药 1 个周期。
然后，有大约 14 天的间隔没有治疗。
在研究期间，通过测量 FVIII/FIX 活性和抑制剂水平、其他血液测试和尿液分析，定期评估 ataluren (PTC124) 的功效、安全性和药代动力学。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
13
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V6Z 1Y6
- St. Paul's Hospital
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Firenze、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Viale G.B. Morgagni
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Milano、意大利
- A.Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
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Lille Cedex、法国
- Hôpital Cardiologique
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Lyon Cedex、法国
- Hôpital Edouard Herriot
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Paris、法国
- Hôpital Necker Enfants malades
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Illinois
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Peoria、Illinois、美国、61614
- The Bleeding and Clotting Disorders Institute
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46260
- St. Vincent Indianapolis Hospital
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Massachusetts
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Worcester、Massachusetts、美国、01605
- New England Hemophilia Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt Hemostatis and Thrombosis Clinic
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98104
- Puget Sound Blood Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 提供书面知情同意书的能力
- 年龄≥18岁
- 存在无义突变作为 FVIII 或 FIX 基因中唯一的致病突变
- 至少 20 次先前使用 FVIII 或 FIX 浓缩物的治疗
- 愿意并有能力遵守预定的访视、药物管理计划、研究限制和研究程序
排除标准：
- 已知对研究药物的任何成分或赋形剂过敏
- 既往抗 FVIII/FIX 抑制剂的任何病史
- 在筛选和研究期间无法或不愿放弃预防性使用 FVIII/FIX 浓缩物（注意：允许参与者在研究期间使用 FVIII/FIX 浓缩物治疗出血事件）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Ataluren 整体研究
Ataluren 以香草味粉末形式提供，可与水或牛奶混合。
Ataluren 每天服用 3 次，剂量根据参与者的体重而定。
ataluren 的剂量水平为早上 5 mg/kg，中午 5 mg/kg，晚上 10 mg/kg 或早上 10 mg/kg，中午 10 mg/kg，和 20 mg/kg在晚上进行 14 天，然后间隔 14 天不进行治疗。
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口服散剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 14 天出现血浆 FVIII/FIX 活性反应的参与者人数
大体时间：至第 14 天的基线
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血浆 FVIII/FIX 活性反应定义为治疗结束（第 14 天）活性≥1%。
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至第 14 天的基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 14 天血浆抗 FVIII/FIX 抑制剂滴度与基线相比发生变化的参与者人数
大体时间：基线和第 14 天
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为了评估血浆抗 FVIII/FIX 抑制剂滴度相对于基线的变化，使用 Bethesda 测定确定是否有任何潜在的抗体正在中和。
Bethesda 测定通过量化参与者血浆连续稀释后正常血浆中残留的 FVIII/FIX 活性来证明抗体具有中和作用。
对于该测定，中和抗体阈值为 0.6 Bethesda 单位 (BU)。
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基线和第 14 天
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按严重程度和与研究药物的关系划分的发生治疗中出现的不良事件 (TEAE) 和治疗中出现的严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：截至第 28 天的基线
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TEAE 和 SAE 与研究药物的关系被评估为：可能相关、可能相关、不太可能相关和无关。
使用不良事件通用术语标准 3.0 版对 TEAE 的严重程度进行分级，分为：1 级（轻度）、2 级（中度）、3 级（严重）、4 级（危及生命）或 5 级（致命的）。
其他非严重不良事件 (AE) 和所有严重 AE（无论因果关系如何）的摘要位于已报告的 AE 部分。
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截至第 28 天的基线
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临床实验室（血液学、肾上腺化验、生物化学和尿液分析）参数异常的参与者人数
大体时间：截至第 28 天的基线
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研究者使用他/她的判断来确定异常是否具有临床意义、是否有必要进行诊断评估以及是否适当中断 ataluren。
危及生命（4 级）或严重（3 级）实验室异常被认为是剂量限制，尽管在某些情况下反复或持续的中度（2 级）事件也被认为是剂量限制。
被认为异常的值包括 -血液学：血清总胆红素 2 级（>1.5-3.0* 上限
正常极限 [ULN]）和血清丙氨酸转氨酶、血清天冬氨酸转氨酶和血清γ谷氨酰转移酶 2 级（>2.5-3.0*ULN）；
-肾上腺：血浆促肾上腺皮质激素>ULN（和正常范围内的皮质醇）；和 -肾脏：血清肌酐 1 级（>ULN-1.5*ULN）
血清尿素氮≥1.5-3.0*ULN。
其他非严重 AE 和所有严重 AE 的总结，无论因果关系如何，位于已报告的 AE 部分。
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截至第 28 天的基线
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遵守 Ataluren 管理
大体时间：截至第 28 天的基线
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通过量化使用过和未使用过的药物来评估 Ataluren 依从性。
由于参与者提前退出研究，因此未收集或分析此措施的数据。
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截至第 28 天的基线
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Ataluren 等离子暴露
大体时间：第 10 天（给药前）和第 14 天（给药后）
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测量治疗结束时第一次早晨给药前和给药后 2 小时的 ataluren 血浆浓度。
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第 10 天（给药前）和第 14 天（给药后）
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出血事件的发生
大体时间：截至第 28 天的基线
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记录任何出血事件的频率、时间、解剖位置和严重程度。
严重和所有其他非严重不良事件的摘要，无论因果关系如何，都位于报告的不良事件模块中。
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截至第 28 天的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):430-44. doi: 10.1177/0091270006297140.
- Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007 May 3;447(7140):87-91. doi: 10.1038/nature05756. Epub 2007 Apr 22.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2009年10月14日
初级完成 (实际的)
2011年8月30日
研究完成 (实际的)
2011年8月30日
研究注册日期
首次提交
2009年7月23日
首先提交符合 QC 标准的
2009年7月24日
首次发布 (估计)
2009年7月27日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年6月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年5月28日
最后验证
2020年5月1日
更多信息
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