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骨髓移植的镰状细胞病调理

2017年7月24日 更新者：John Horan、Emory University

在患有严重镰状细胞病的儿童和青少年的同种异体造血干细胞移植中采用毒性较小但高效的调理方案：一项初步研究

大多数镰状细胞病儿童的骨髓移植都是使用高剂量的两种化疗药物进行的：白消安和环磷酰胺用于移植前调节。 这种方法在大多数情况下可以治愈（大约 95%）。 然而，它有严重的副作用，包括癫痫发作和不孕症。 本研究的主要目标是确定通过将更安全的化疗药物氟达拉滨纳入调理中，我们可以将白消安和环磷酰胺的剂量降低多少。 次要目标是更好地了解骨髓移植如何导致癫痫等神经系统问题。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

许多患有镰状细胞病的儿童受到急性并发症的严重影响，尤其是中风、反复发作的使人衰弱的疼痛或反复发作​​的急性胸部综合症。 随着他们成为青少年和年轻人，镰状细胞病患者通常会出现慢性问题，包括肾病、慢性肺病和肺动脉高压。 对于 HLA 匹配相关供体的儿童，使用骨髓或脐带血进行造血干细胞移植 (HSCT) 是一种有效的治疗方法；使用依赖于高剂量白消安 (BU) 和环磷酰胺 (CY) 以及抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 进行移植前调节的标准方法，现在无事件存活的概率约为 95%。 然而，标准方法常常因急性且通常是严重的神经系统事件而复杂化，例如癫痫发作和脑病，以及性腺功能减退症。 间接证据表明，镰状细胞病患者容易因疾病相关的脑血管损伤而出现移植相关的神经毒性，并且移植过程会加重这种损伤，导致脑缺血，进而导致神经毒性。 已证明会诱发内皮损伤的高剂量化疗似乎是一个重要的促成因素。 高剂量化疗在移植相关神经毒性中的作用需要更牢固地确立。 高剂量烷化剂在性腺损伤中的作用已得到充分证实。 氟达拉滨是一种非血管病变、非性腺毒性药物，可增强 Cy 的植入促进作用；为了减少与移植相关的神经毒性和性腺毒性的发生率，我们将进行一项初步研究，将氟达拉滨添加到 BuCyATG 中进行调节，并使用逐步降级方案减少 Bu 和 Cy 的剂量。 这项研究将作为旨在测试降低毒性的 BuFluCyATG 方案的安全性和有效性的更大规模试验的先驱。 中心假设：可以在不影响疗效的情况下为患有镰状细胞病的儿童开发一种更安全的造血干细胞移植 (HSCT) 方法。 具体目标：1) 开始为患有镰状细胞病的儿童开发基于减少剂量的白消安和环磷酰胺的预处理方案，通过进行试点试验，该方案至少在 90% 的时间内仍能实现持续植入，其中标准白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白预处理方案通过添加氟达拉滨（一种非血管病变和非性腺毒性但高度免疫抑制剂）进行修改，以确定将环磷酰胺的总剂量从目前的 200 mg/kg 标准减少到的可行性90 mg/kg 和白消安从目前的 12.8 mg/kg (IV) 标准降低到 6.4 mg/kg，使用四步剂量递减方案。 2) a) 开始评估血管，更具体地说，移植前大剂量白消安和环磷酰胺对镰状细胞病患儿的脑血管作用，通过对血液内皮功能障碍和炎症生物标志物（内皮素-1、von Willebrand 因子抗原、C-反应蛋白、IL-8 凝血酶-抗凝血酶 (TAT) 复合物）以及两种 MRI 生物标志物的变化——皮层厚度测量和弥散张量成像。 b) 开始评估用正常红细胞替代镰状红细胞的长期影响（通过 HSCT）对脉管系统和脑血管系统，使用相同的测试。 这些估计将帮助我们计算样本量并改进我们对第二项研究的测试。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

8

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国
        • University of Alabama-Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, D.C.、District of Columbia、美国
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Saint Petersburg、Florida、美国、33701
        • All Children's Research Institute Inc.
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Louisiana
      • New Orleans、Louisiana、美国、70112
        • Tulane University
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国、48202
        • Wayne State University
    • Mississippi
      • Jackson、Mississippi、美国
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • The Bronx、New York、美国
        • Montefiore Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27516
        • University of North Carolina at Chapel Hill
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国
        • University of Texas Southwestern

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 接受移植时年满 18 岁（包括在内）
  2. 血红蛋白 SS，或血红蛋白 S0 地中海贫血
  3. 无 HgbSS、SC 或 S0 地中海贫血的 HLA 相同同胞供体（任何年龄）。 作为替代方案，只要该单位的冷冻保存前 TNC 剂量大于 5.0 x 107 TNC/kg 接受者体重，就可以使用 HLA 相同的同胞脐带血。

  4. 临床上严重的 SCD，由以下之一定义：

    1. 既往临床中风，表现为持续超过 24 小时的神经功能缺损，并伴有缺血性脑损伤和脑血管病变的影像学证据。
    2. 无症状的脑血管疾病，由以下一项证明：

    (i) 进行性无症状脑梗死，如一系列 MRI 扫描所证明的那样，该扫描表明出现了一系列病变（至少两个暂时不明显的病变，每个最近扫描的最大尺寸至少 3 毫米）或扩大单个病灶，最初测量至少 3 毫米）。 病变必须在 T2 加权 MRI 序列上可见。

    (ii) 脑动脉病，由异常的 TCD 测试证明（对于非成像 TCD，确认任何单个血管的 TAMMV > 200 厘米/秒或成像 TCD 的 TAMX > 185 厘米/秒）或 MRA 显着血管病变（ > 2 个动脉段狭窄超过 50% 或任何单个动脉段完全闭塞）。

    (c) 频繁（前 2 年每年≥ 3 次）疼痛性血管闭塞发作（定义为持续≥ 4 小时且需要住院或门诊接受肠外阿片类药物治疗）。 如果患者服用羟基脲且其使用与发作频率降低相关，则应从开始使用该药物前 2 年开始测量发作频率。

    (d) 需要红细胞输注治疗的反复发作（一生中≥ 3 次）急性胸部综合征事件。

    (e) 每年 ≥ 3 次急性胸部综合征发作和血管闭塞性疼痛发作（定义如上）的任何组合，持续 3 年。 如果患者服用羟基脲且其使用与发作频率降低有关，则应从开始使用该药物前 3 年开始测量发作频率。

  5. 必须由儿科血液学家对严重镰状细胞病的治疗方案进行评估和充分咨询。

排除标准：

  1. 活检证实慢性活动性肝炎、门静脉纤维化（大于 I 级）或肝硬化，或活动性肝炎的血清学证据。
  2. SCD 慢性肺病 III 期（见附录 1）。
  3. 严重肾功能不全定义为 < 50% 的年龄预测正常 GFR。
  4. 严重心功能不全定义为缩短分数 < 25%。
  5. 除单纯偏瘫外的严重残余神经功能障碍，定义为全面 IQ 70、四肢瘫痪或截瘫、无法走动、无法在没有辅助设备的情况下进行交流，或导致 Lansky 表现评分下降至 < 70% 的任何损伤。
  6. 移植前 6 个月内发生的 CNS 事件。
  7. Karnofsky 或 Lansky 功能性能评分 < 70%。
  8. 确认 HIV 血清阳性。
  9. 具有严重到足以对患者耐受骨髓移植的能力产生不利影响的未指明慢性毒性的患者。
  10. 患者或患者的监护人无法理解 BMT 过程中固有的性质和风险。
  11. 不遵守会危及移植过程的医疗护理的历史。
  12. 由于心理、生理或医学原因无法耐受骨髓采集或接受全身麻醉的捐赠者。
  13. 捐赠者感染了 HIV。
  14. 捐赠者怀孕了。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量递减
药品：氟达拉滨
使用移植方案进行试点试验，其中通过添加高度免疫抑制剂氟达拉滨来修改标准白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白预处理方案，以确定减少环磷酰胺总剂量的可行性200 mg/kg 至 90 mg/kg 的标准和白消安从其目前的 12.8 mg/kg (IV) 标准至 6.4 mg/kg，使用四步剂量递减方案。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
修改白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白预处理方案的标准剂量，加入氟达拉滨，以确定将环磷酰胺总剂量从其目前标准200 mg/kg降低的可行性。
大体时间：最后一位患者入组后 1 年
最后一位患者入组后 1 年

次要结果测量

结果测量
大体时间
深入了解骨髓移植后引起神经系统问题的过程，并开发替代结果。
大体时间：最后一位患者入组后 1 年
最后一位患者入组后 1 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Emory University

调查人员

  • 首席研究员：John Horan, MD、Emory University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2009年2月1日

初级完成 (实际的)

2014年3月1日

研究完成 (实际的)

2016年1月11日

研究注册日期

首次提交

2009年8月11日

首先提交符合 QC 标准的

2009年8月27日

首次发布 (估计)

2009年8月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年7月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年7月24日

最后验证

2017年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB00011048
  • BMT for SCD (其他标识符：Other)

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