Sickle Cell Disease Conditioning för benmärgstransplantation

Många barn med sicklecellssjukdom drabbas allvarligt av akuta komplikationer, särskilt stroke, återkommande och försvagande smärta eller återkommande akut bröstsyndrom. När de blir tonåringar och unga vuxna utvecklar patienter med sicklecellssjukdom ofta kroniska problem, inklusive njursjukdom, kronisk lungsjukdom och pulmonell hypertoni. För barn som har en HLA-matchad relaterad donator, är en hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), med hjälp av benmärg eller navelsträngsblod ett effektivt botemedel; genom att använda standardmetoden, som förlitar sig på höga doser av busulfan (BU) och cyklofosfamid (CY) samt antitymocytglobulin (ATG) för konditionering före transplantation, är sannolikheten för händelsefri överlevnad nu cirka 95 %. Standardmetoden kompliceras dock ofta av akuta och ofta allvarliga neurologiska händelser, såsom anfall och encefalopati, såväl som hypogonadism. Tillfälliga bevis tyder på att sicklecellpatienter är predisponerade för transplantationsrelaterade neurologiska toxiciteter genom sjukdomsrelaterad cerebrovaskulär skada, och att transplantationsprocessen förvärrar denna skada, vilket orsakar cerebral ischemi och i sin tur neurologisk toxicitet. Den höga dosen kemoterapi, som har visat sig inducera endotelskada, verkar vara en viktig bidragande faktor. Rollen av högdos kemoterapi i transplantationsrelaterad neurotoxicitet måste fastställas mer fast. Rollen av högdosalkyleringsmedel vid gonadskada har varit väl etablerad. Fludarabin, ett icke-vaskulopatiskt, icke-gonadotoxiskt medel, förstärker de engraftmentfrämjande effekterna av Cy; i ett försök att minska förekomsten av transplantationsrelaterad neurotoxicitet och gonadotoxicitet kommer vi att genomföra en pilotstudie där fludarabin läggs till BuCyATG för konditionering och dosen av Bu och Cy reduceras med hjälp av ett stegvis deeskaleringsschema. Denna studie kommer att fungera som en föregångare till en större studie utformad för att testa säkerheten och effekten av en BuFluCyATG-kur med reducerad toxicitet. Central hypotes: En säkrare metod för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) kan utvecklas för barn med sicklecellssjukdom utan att kompromissa med effekten. Specifika mål: 1) Att börja utveckla en reducerad dos busulfan- och cyklofosfamidbaserad konditioneringsregim för barn med sicklecellssjukdom som fortfarande uppnår ihållande engraftment åtminstone 90 % av tiden, genom att genomföra ett pilotförsök, där standardbusulfanet, cyklofosfamid och anti-tymocytglobulinkonditioneringsregimen modifieras genom tillsats av fludarabin, ett icke-vaskulopatiskt och icke-gonadotoxiskt, men ändå starkt immunsuppressivt medel, för att fastställa genomförbarheten av att minska den totala dosen av cyklofosfamid från dess nuvarande standard på 200 mg/kg till 90 mg/kg och busulfan från dess nuvarande standard på 12,8 mg/kg (IV) till 6,4 mg/kg, med hjälp av ett fyrastegs dosdeeskaleringsschema. 2) a) För att börja bedöma kärlen, och mer specifikt , de cerebrovaskulära effekterna av pre-transplantation, högdos busulfan och cyklofosfamid hos barn med sicklecellssjukdom genom att erhålla preliminära uppskattningar av longitudinella förändringar i blodnivåerna biomarkörer för endotelial dysfunktion och inflammation (endotelin-1, von Willebrand faktor antigen, C- reaktivt protein, Il-8 trombin-antitrombin (TAT)-komplex) och i förändringarna i två MRI-biomarkörer-kortikal tjockleksmätning och diffusionstensoravbildning. b) Att börja bedöma de långsiktiga effekterna av att ersätta sickleerytrocyter med normala erytrocyter (genom HSCT) på vaskulaturen och cerebrovasculaturen, med samma tester. Dessa uppskattningar kommer att hjälpa oss att beräkna en urvalsstorlek och förfina våra tester för den andra studien.