Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Condizionamento dell'anemia falciforme per il trapianto di midollo osseo

24 luglio 2017 aggiornato da: John Horan, Emory University

Verso un regime di condizionamento meno tossico ma altamente efficace nel trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche per bambini e adolescenti con grave anemia falciforme: uno studio pilota

La maggior parte dei trapianti di midollo osseo per i bambini con anemia falciforme viene eseguita utilizzando alte dosi di due agenti chemioterapici: busulfan e ciclofosfamide per il condizionamento pre-trapianto. Questo approccio produce cura nella maggior parte dei casi (circa il 95%). Tuttavia, ha gravi effetti collaterali, tra cui convulsioni e infertilità. L'obiettivo principale di questo studio è determinare quanto possiamo abbassare i dosaggi di busulfan e ciclofosfamide incorporando la fludarabina, un agente chemioterapico più sicuro, nel condizionamento. L'obiettivo secondario è sviluppare una migliore comprensione di come i trapianti di midollo osseo causino problemi neurologici come le convulsioni.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Molti bambini con anemia falciforme sono gravemente colpiti da complicanze acute, in particolare ictus, dolore ricorrente e debilitante o sindrome toracica acuta ricorrente. Man mano che diventano adolescenti e giovani adulti, i pazienti con anemia falciforme spesso sviluppano problemi cronici, tra cui malattie renali, malattie polmonari croniche e ipertensione polmonare. Per i bambini che hanno un donatore correlato HLA compatibile, un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), utilizzando il midollo osseo o il sangue del cordone ombelicale è una cura efficace; utilizzando l'approccio standard, che si basa su alte dosi di busulfan (BU) e ciclofosfamide (CY) nonché di globulina antitimocitica (ATG) per il condizionamento pre-trapianto, la probabilità di sopravvivenza libera da eventi è ora di circa il 95%. L'approccio standard, tuttavia, è spesso complicato da eventi neurologici acuti e spesso gravi, come convulsioni ed encefalopatia, nonché ipogonadismo. Prove circostanziali suggeriscono che i pazienti con anemia falciforme sono predisposti a tossicità neurologiche correlate al trapianto a causa di lesioni cerebrovascolari correlate alla malattia e che il processo di trapianto aggrava questa lesione, causando ischemia cerebrale e, a sua volta, tossicità neurologica. La chemioterapia ad alte dosi, che ha dimostrato di indurre lesioni endoteliali, sembra essere un importante fattore che contribuisce. Il ruolo della chemioterapia ad alte dosi nella neurotossicità correlata al trapianto deve essere stabilito con maggiore fermezza. Il ruolo degli agenti alchilanti ad alte dosi nel danno gonadico è stato ben definito. La fludarabina, un agente non vasculopatico e non gonadotossico, amplifica gli effetti di Cy che promuovono l'attecchimento; nel tentativo di ridurre l'incidenza di neurotossicità e gonadotossicità correlate al trapianto, condurremo uno studio pilota in cui la fludarabina viene aggiunta a BuCyATG per il condizionamento e la dose di Bu e Cy viene ridotta utilizzando uno schema graduale di de-escalation. Questo studio fungerà da precursore di uno studio più ampio progettato per testare la sicurezza e l'efficacia di un regime BuFluCyATG a tossicità ridotta. Ipotesi centrale: un approccio più sicuro al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) può essere sviluppato per i bambini con anemia falciforme senza comprometterne l'efficacia. Obiettivi specifici: 1) Iniziare a sviluppare un regime di condizionamento a base di busulfano e ciclofosfamide a dose ridotta per i bambini con anemia falciforme che raggiunga comunque un attecchimento sostenuto almeno il 90% delle volte, conducendo una sperimentazione pilota, in cui il busulfano standard, la ciclofosfamide e il regime di condizionamento delle globuline anti-timociti viene modificato aggiungendo fludarabina, un agente non vasculopatico e non gonadotossico, ma altamente immunosoppressore, al fine di determinare la fattibilità della riduzione della dose totale di ciclofosfamide dal suo standard attuale di 200 mg/kg a 90 mg/kg e il busulfan dal suo standard attuale di 12,8 mg/kg (IV) a 6,4 mg/kg, utilizzando uno schema di riduzione della dose in quattro fasi. 2) a) Iniziare a valutare la vascolarizzazione, e più specificamente , gli effetti cerebrovascolari di pre-trapianto, busulfan ad alte dosi e ciclofosfamide nei bambini con anemia falciforme ottenendo stime preliminari dei cambiamenti longitudinali nei livelli ematici dei biomarcatori della disfunzione endoteliale e dell'infiammazione (endotelina-1, antigene del fattore von Willebrand, C- proteina reattiva, complessi Il-8 trombina-antitrombina (TAT) e nei cambiamenti in due biomarcatori MRI: misurazione dello spessore corticale e imaging del tensore di diffusione. b) Iniziare a valutare gli effetti a lungo termine della sostituzione degli eritrociti falciformi con eritrociti normali (tramite HSCT) sulla vascolarizzazione e sulla cerebrovascolarizzazione, utilizzando gli stessi test. Queste stime ci aiuteranno a calcolare la dimensione del campione e a perfezionare i nostri test per il secondo studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

8

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Stati Uniti
        • University of Alabama-Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Stati Uniti
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Saint Petersburg, Florida, Stati Uniti, 33701
        • All Children's Research Institute Inc.
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Stati Uniti, 70112
        • Tulane University
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48202
        • Wayne State University
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Stati Uniti
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • The Bronx, New York, Stati Uniti
        • Montefiore Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27516
        • University of North Carolina at Chapel Hill
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stati Uniti
        • University of Texas Southwestern

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 18 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Fino all'età di 18 anni inclusa al momento del ricovero per trapianto
  2. Emoglobina SS, o emoglobina S0 talassemia
  3. Donatore fratello HLA-identico (qualsiasi età) disponibile senza talassemia HgbSS, SC o S0. In alternativa, è possibile utilizzare sangue del cordone ombelicale di pari livello HLA purché l'unità abbia una dose di TNC pre-crioconservazione superiore a 5,0 x 107 TNC/kg di peso del ricevente.

  4. MCI clinicamente grave, definita da uno dei seguenti:

    1. Pregresso ictus clinico, come evidenziato da un deficit neurologico di durata superiore a 24 ore, accompagnato da evidenza radiografica di danno cerebrale ischemico e vasculopatia cerebrale.
    2. Malattia cerebrovascolare asintomatica, come evidenziato da uno dei seguenti:

    (i) Infarto cerebrale silente progressivo, come evidenziato da scansioni MRI seriali che dimostrano lo sviluppo di una successione di lesioni (almeno due lesioni temporalmente discrete, ciascuna delle quali misura almeno 3 mm nella dimensione massima alla scansione più recente) o l'ingrandimento di una singola lesione, inizialmente di almeno 3 mm). Le lesioni devono essere visibili su sequenze MRI pesate in T2.

    (ii) Arteriopatia cerebrale, come evidenziato da test TCD anormali (velocità elevate confermate in ogni singolo vaso di TAMMV> 200 cm / sec per TCD senza imaging o TAMX> 185 cm / sec per TCD di imaging) o da vasculopatia significativa su MRA ( stenosi superiore al 50% di > 2 segmenti arteriosi o occlusione completa di ogni singolo segmento arterioso).

    (c) Episodi vaso-occlusivi dolorosi frequenti (≥ 3 all'anno per i 2 anni precedenti) (definiti come episodi di durata ≥ 4 ore e che richiedono ricovero in ospedale o trattamento ambulatoriale con oppioidi parenterali). Se il paziente assume idrossiurea e il suo uso è stato associato a una diminuzione della frequenza degli episodi, la frequenza deve essere misurata dai 2 anni precedenti l'inizio di questo farmaco.

    (d) Eventi di sindrome toracica acuta ricorrenti (≥ 3 nel corso della vita) che hanno reso necessaria una terapia trasfusionale di eritrociti.

    (e) Qualsiasi combinazione di ≥ 3 episodi di sindrome toracica acuta e episodi di dolore vaso-occlusivo (definiti come sopra) all'anno per 3 anni. Se il paziente assume idrossiurea e il suo uso è stato associato a una diminuzione della frequenza degli episodi, la frequenza deve essere misurata dai 3 anni precedenti l'inizio di questo farmaco.

  5. Deve essere stato valutato e adeguatamente consigliato in merito alle opzioni terapeutiche per l'anemia falciforme grave da un ematologo pediatrico.

Criteri di esclusione:

  1. Epatite cronica attiva comprovata dalla biopsia, fibrosi portale (superiore al punteggio I) o cirrosi o evidenza sierologica di epatite attiva.
  2. SCD malattia polmonare cronica stadio III (vedi appendice 1).
  3. Grave disfunzione renale definita come < 50% della velocità di filtrazione glomerulare normale prevista per l'età.
  4. Grave disfunzione cardiaca definita come frazione di accorciamento < 25%.
  5. Grave compromissione neurologica residua diversa dalla sola emiplegia, definita come QI completo di 70, tetraplegia o paraplegia, incapacità di deambulare, incapacità di comunicare senza dispositivi di assistenza o qualsiasi compromissione con conseguente declino del punteggio delle prestazioni di Lansky a < 70%.
  6. Evento a carico del sistema nervoso centrale verificatosi entro 6 mesi prima del trapianto.
  7. Punteggio delle prestazioni funzionali Karnofsky o Lansky < 70%.
  8. Sieropositività HIV confermata.
  9. Paziente con tossicità cronica non specificata abbastanza grave da influire negativamente sulla capacità del paziente di tollerare il trapianto di midollo osseo.
  10. Paziente o tutore del paziente incapace di comprendere la natura e i rischi inerenti al processo BMT.
  11. Storia di mancata osservanza delle cure mediche che metterebbe a repentaglio il decorso del trapianto.
  12. Donatore che per ragioni psicologiche, fisiologiche o mediche non è in grado di tollerare un prelievo di midollo osseo o ricevere un'anestesia generale.
  13. Il donatore è infetto da HIV.
  14. La donatrice è incinta.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Riduzione della dose
Droga: fludarabina
Condurre una sperimentazione pilota utilizzando un protocollo di trapianto, in cui il regime di condizionamento standard di busulfano, ciclofosfamide e globulina anti-timocita viene modificato aggiungendo fludarabina, un agente altamente immunosoppressivo, al fine di determinare la fattibilità della riduzione della dose totale di ciclofosfamide rispetto al suo attuale standard da 200 mg/kg a 90 mg/kg e di busulfan dal suo standard attuale di 12,8 mg/kg (IV) a 6,4 mg/kg, utilizzando uno schema di riduzione della dose in quattro fasi.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Modificare la dose standard di busulfan, ciclofosfamide e regime di condizionamento della globulina antitimocita aggiungendo fludarabina al fine di determinare la fattibilità della riduzione della dose totale di ciclofosfamide dal suo attuale standard di 200 mg/kg.
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
1 anno dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Acquisire informazioni sui processi che danno origine a problemi neurologici dopo il trapianto di midollo osseo e sviluppare esiti surrogati.
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
1 anno dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Emory University

Investigatori

  • Investigatore principale: John Horan, MD, Emory University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2009

Completamento primario (Effettivo)

1 marzo 2014

Completamento dello studio (Effettivo)

11 gennaio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 agosto 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 agosto 2009

Primo Inserito (Stima)

28 agosto 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 luglio 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

24 luglio 2017

Ultimo verificato

1 luglio 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRB00011048
  • BMT for SCD (Altro identificatore: Other)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Anemia falciforme

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Denmark

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi