Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Кондиционирование серповидноклеточной анемии для трансплантации костного мозга

24 июля 2017 г. обновлено: John Horan, Emory University

На пути к менее токсичному, но высокоэффективному режиму кондиционирования при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток детям и подросткам с тяжелой серповидноклеточной анемией: экспериментальное исследование

Большинство трансплантаций костного мозга детям с серповидно-клеточной анемией выполняются с использованием высоких доз двух химиотерапевтических агентов: бусульфана и циклофосфамида для предтрансплантационного кондиционирования. Этот подход приводит к излечению в большинстве случаев (приблизительно 95%). Однако он имеет серьезные побочные эффекты, включая судороги и бесплодие. Основная цель этого исследования — определить, насколько мы можем снизить дозы бусульфана и циклофосфамида, включив флударабин, более безопасный химиотерапевтический агент, в кондиционирование. Вторая цель — лучше понять, как трансплантация костного мозга вызывает неврологические проблемы, такие как судороги.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Многие дети с серповидно-клеточной анемией тяжело страдают от острых осложнений, особенно инсульта, рецидивирующих и изнуряющих болей или рецидивирующего острого грудного синдрома. Когда они становятся подростками и молодыми людьми, у пациентов с серповидно-клеточной анемией часто развиваются хронические проблемы, включая почечную болезнь, хроническую болезнь легких и легочную гипертензию. Для детей, у которых есть родственный донор, совместимый по HLA, эффективным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с использованием костного мозга или пуповинной крови; при использовании стандартного подхода, основанного на высоких дозах бусульфана (BU) и циклофосфамида (CY), а также антитимоцитарного глобулина (ATG) для кондиционирования перед трансплантацией, вероятность бессобытийной выживаемости в настоящее время составляет примерно 95%. Однако стандартный подход часто осложняется острыми и нередко тяжелыми неврологическими явлениями, такими как судороги и энцефалопатия, а также гипогонадизмом. Косвенные данные свидетельствуют о том, что пациенты с серповидно-клеточной анемией предрасположены к неврологической токсичности, связанной с трансплантацией, из-за связанного с заболеванием цереброваскулярного повреждения, и что процесс трансплантации усугубляет это повреждение, вызывая церебральную ишемию и, в свою очередь, неврологическую токсичность. Высокодозная химиотерапия, которая, как было показано, вызывает повреждение эндотелия, по-видимому, является важным фактором. Необходимо более четко установить роль высокодозной химиотерапии в нейротоксичности, связанной с трансплантацией. Роль высоких доз алкилирующих агентов в повреждении гонад хорошо известна. Флударабин, не васкулопатический, не гонадотоксический агент, усиливает эффекты Cy, способствующие приживлению; Стремясь уменьшить частоту нейротоксичности и гонадотоксичности, связанной с трансплантацией, мы проведем пилотное исследование, в котором флударабин будет добавлен к BuCyATG для кондиционирования, а доза Bu и Cy будет снижена с использованием схемы поэтапной деэскалации. Это исследование послужит предшественником более крупного испытания, предназначенного для проверки безопасности и эффективности режима снижения токсичности BuFluCyATG. Центральная гипотеза: для детей с серповидно-клеточной анемией может быть разработан более безопасный подход к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без ущерба для эффективности. Конкретные цели: 1) Приступить к разработке схемы кондиционирования на основе сниженной дозы бусульфана и циклофосфамида для детей с серповидноклеточной анемией, которая обеспечивает устойчивое приживление трансплантата по крайней мере в 90% случаев, путем проведения пилотного испытания, в котором стандартный бусульфан, циклофосфамид и режим кондиционирования антитимоцитарного глобулина изменен путем добавления флударабина, неваскулопатического и не гонадотоксического, но сильно иммунодепрессивного агента, чтобы определить возможность снижения общей дозы циклофосфамида с нынешних стандартных 200 мг/кг до 90 мг/кг и бусульфана с его нынешнего стандарта 12,8 мг/кг (в/в) до 6,4 мг/кг, используя четырехступенчатую схему снижения дозы. , цереброваскулярные эффекты предтрансплантационных высоких доз бусульфана и циклофосфамида у детей с серповидноклеточной анемией путем получения предварительной оценки лонгитюдных изменений в крови биомаркеров эндотелиальной дисфункции и воспаления (эндотелин-1, антиген фактора Виллебранда, С- реактивный белок, комплексы ИЛ-8 тромбин-антитромбин (ТАТ)) и в изменениях двух МРТ-биомаркеров - измерения толщины коры и диффузионного тензора. (путем ТГСК) на сосудистую и цереброваскулярную системы с использованием тех же тестов. Эти оценки помогут нам рассчитать размер выборки и уточнить наше тестирование для второго исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

8

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты
        • University of Alabama-Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Соединенные Штаты
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Saint Petersburg, Florida, Соединенные Штаты, 33701
        • All Children's Research Institute Inc.
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Соединенные Штаты, 70112
        • Tulane University
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48202
        • Wayne State University
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Соединенные Штаты
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • The Bronx, New York, Соединенные Штаты
        • Montefiore Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27516
        • University of North Carolina at Chapel Hill
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты
        • University of Texas Southwestern

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 18 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст до 18 лет включительно на момент поступления на трансплантацию
  2. Гемоглобин SS или гемоглобин S0 талассемия
  3. HLA-идентичный родственный донор (любого возраста), доступный без талассемии HgbSS, SC или S0. В качестве альтернативы можно использовать HLA-идентичную пуповинную кровь братьев и сестер, если доза TNC перед криоконсервацией превышает 5,0 x 107 TNC/кг веса реципиента.

  4. Клинически тяжелая ВСС, определяемая одним из следующих признаков:

    1. Перенесенный клинический инсульт, о чем свидетельствует неврологический дефицит длительностью более 24 часов, что сопровождается рентгенологическими признаками ишемического поражения головного мозга и церебральной васкулопатии.
    2. Бессимптомное цереброваскулярное заболевание, о чем свидетельствует одно из следующего:

    (i) Прогрессирующий бессимптомный инфаркт головного мозга, о чем свидетельствуют серийные МРТ, демонстрирующие развитие последовательных поражений (по крайней мере, два дискретных во времени поражения, каждое из которых имеет размер не менее 3 мм в наибольшем измерении на самом последнем сканировании) или увеличение единичное поражение размером не менее 3 мм). Поражения должны быть видны на Т2-взвешенных МРТ.

    (ii) Церебральная артериопатия, о чем свидетельствуют аномальные тесты ТКД (подтвержденные повышенные скорости в любом отдельном сосуде TAMMV > 200 см/сек для ТКД без визуализации или TAMX > 185 см/сек для ТКД с визуализацией) или выраженная васкулопатия при МРА ( стеноз > 2 артериальных сегментов более чем на 50% или полная окклюзия любого отдельного артериального сегмента).

    (c) частые (≥ 3 в год за предшествующие 2 года) болезненные вазоокклюзионные эпизоды (определяемые как эпизод продолжительностью ≥ 4 часов, требующий госпитализации или амбулаторного лечения парентеральными опиоидами). Если пациент принимает гидроксимочевину и ее применение связано со снижением частоты эпизодов, частоту следует оценивать за 2 года до начала приема этого препарата.

    (d) Рецидивирующие (≥ 3 в течение жизни) случаи острого грудного синдрома, которые потребовали трансфузионной терапии эритроцитов.

    (e) Любое сочетание ≥ 3 эпизодов острого грудного синдрома и эпизодов вазоокклюзионной боли (как определено выше) ежегодно в течение 3 лет. Если пациент принимает гидроксимочевину и ее применение связано со снижением частоты эпизодов, частоту следует оценивать за 3 года до начала приема этого препарата.

  5. Детский гематолог должен пройти оценку и адекватную консультацию относительно вариантов лечения тяжелой серповидно-клеточной анемии.

Критерий исключения:

  1. Подтвержденный биопсией хронический активный гепатит, портальный фиброз (более I балла) или цирроз печени, или серологические признаки активного гепатита.
  2. ВСС хроническая болезнь легких III стадии (см. приложение 1).
  3. Тяжелая почечная дисфункция определяется как < 50% от нормальной СКФ для данного возраста.
  4. Тяжелая сердечная дисфункция определяется как фракция укорочения < 25%.
  5. Тяжелые остаточные неврологические нарушения, кроме одной гемиплегии, определяемые как полномасштабный IQ 70, квадриплегия или параплегия, неспособность передвигаться, неспособность общаться без вспомогательного устройства или любое нарушение, приводящее к снижению оценки Лански до < 70%.
  6. Событие ЦНС, произошедшее в течение 6 месяцев до трансплантации.
  7. Функциональная оценка по Карновски или Лански < 70%.
  8. Подтвержденная серопозитивность к ВИЧ.
  9. Пациент с неуточненной хронической токсичностью, достаточно серьезной, чтобы пагубно повлиять на способность пациента переносить трансплантацию костного мозга.
  10. Пациент или его опекун (опекуны) не в состоянии понять характер и риски, присущие процессу ТКМ.
  11. Несоблюдение медицинской помощи в анамнезе, что может поставить под угрозу ход трансплантации.
  12. Донор, который по психологическим, физиологическим или медицинским причинам не может переносить забор костного мозга или общую анестезию.
  13. Донор ВИЧ-инфицирован.
  14. Донор беременна.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Снижение дозы
Лекарство: флударабин
Провести пилотное испытание с использованием протокола трансплантации, в котором стандартная схема кондиционирования бусульфана, циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина изменена путем добавления флударабина, сильно иммунодепрессивного агента, чтобы определить возможность снижения общей дозы циклофосфамида по сравнению с действующей. стандарта от 200 мг/кг до 90 мг/кг и бусульфана с его нынешнего стандарта 12,8 мг/кг (в/в) до 6,4 мг/кг с использованием четырехэтапной схемы деэскалации дозы.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Изменить стандартную дозу бусульфана, циклофосфамида и режима кондиционирования антитимоцитарного глобулина, добавив флударабин, чтобы определить возможность снижения общей дозы циклофосфамида по сравнению с нынешним стандартом 200 мг/кг.
Временное ограничение: Через 1 год после регистрации последнего пациента
Через 1 год после регистрации последнего пациента

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Получить представление о процессах, которые вызывают неврологические проблемы после трансплантации костного мозга, и разработать суррогатные результаты.
Временное ограничение: Через 1 год после регистрации последнего пациента
Через 1 год после регистрации последнего пациента

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Emory University

Следователи

  • Главный следователь: John Horan, MD, Emory University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2009 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

11 января 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 августа 2009 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 августа 2009 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

28 августа 2009 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 июля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 июля 2017 г.

Последняя проверка

1 июля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB00011048
  • BMT for SCD (Другой идентификатор: Other)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться