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Condicionamento da Doença Falciforme para Transplante de Medula Óssea

24 de julho de 2017 atualizado por: John Horan, Emory University

Rumo a um regime de condicionamento menos tóxico, mas altamente eficaz, no transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para crianças e adolescentes com doença falciforme grave: um estudo piloto

A maioria dos transplantes de medula óssea para crianças com doença falciforme é realizada com altas doses de dois quimioterápicos: busulfan e ciclofosfamida para o condicionamento pré-transplante. Esta abordagem produz cura na maioria dos casos (aproximadamente 95%). No entanto, tem efeitos colaterais graves, incluindo convulsões e infertilidade. O principal objetivo deste estudo é determinar o quanto podemos diminuir as dosagens de busulfan e ciclofosfamida incorporando fludarabina, um agente quimioterápico mais seguro, no condicionamento. O objetivo secundário é desenvolver uma melhor compreensão de como os transplantes de medula óssea causam problemas neurológicos como convulsões.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Muitas crianças com doença falciforme são gravemente afetadas por complicações agudas, especialmente acidente vascular cerebral, dor recorrente e debilitante ou síndrome torácica aguda recorrente. À medida que se tornam adolescentes e adultos jovens, os pacientes com doença falciforme geralmente desenvolvem problemas crônicos, incluindo doença renal, doença pulmonar crônica e hipertensão pulmonar. Para crianças que têm um doador aparentado HLA compatível, um transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), usando medula óssea ou sangue do cordão umbilical é uma cura eficaz; usando a abordagem padrão, que se baseia em altas doses de busulfan (BU) e ciclofosfamida (CY), bem como globulina antitimócito (ATG) para condicionamento pré-transplante, a probabilidade de sobrevida livre de eventos é agora de aproximadamente 95%. A abordagem padrão, no entanto, é frequentemente complicada por eventos neurológicos agudos e muitas vezes graves, como convulsão e encefalopatia, bem como hipogonadismo. Evidências circunstanciais sugerem que os pacientes falciformes estão predispostos a toxicidades neurológicas relacionadas ao transplante por lesão cerebrovascular relacionada à doença, e que o processo de transplante agrava essa lesão, causando isquemia cerebral e, por sua vez, toxicidade neurológica. A alta dose de quimioterapia, que demonstrou induzir lesão endotelial, parece ser um importante fator contribuinte. O papel da quimioterapia em altas doses na neurotoxicidade relacionada ao transplante precisa ser mais firmemente estabelecido. O papel de agentes alquilantes em altas doses na lesão gonadal está bem estabelecido. A fludarabina, um agente não vasculopático e não gonadotóxico, amplifica os efeitos promotores de enxerto de Cy; em um esforço para diminuir a incidência de neurotoxicidade e gonadotoxicidade relacionadas ao transplante, conduziremos um estudo piloto no qual a fludarabina é adicionada ao BuCyATG para condicionamento e a dose de Bu e Cy são reduzidas usando um esquema de descalonamento passo a passo. Este estudo servirá como um precursor para um estudo maior projetado para testar a segurança e a eficácia de um regime BuFluCyATG de toxicidade reduzida. Hipótese Central: Uma abordagem mais segura para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode ser desenvolvida para crianças com doença falciforme sem comprometer a eficácia. Objetivos Específicos: 1) Começar a desenvolver um esquema de condicionamento baseado em dose reduzida de bussulfano e ciclofosfamida para crianças com doença falciforme que ainda consegue enxerto sustentado pelo menos 90% do tempo, conduzindo um ensaio piloto, no qual o busulfan padrão, ciclofosfamida e regime de condicionamento de globulina anti-timócito é modificado pela adição de fludarabina, um agente não vasculopático e não gonadotóxico, mas altamente imunossupressor, a fim de determinar a viabilidade de reduzir a dose total de ciclofosfamida de seu padrão atual de 200 mg/kg para 90 mg/kg e o busulfan de seu padrão atual de 12,8 mg/kg (IV) para 6,4 mg/kg, usando um esquema de descalonamento de dose em quatro etapas. 2) a) Para começar a avaliar o vascular, e mais especificamente , os efeitos cerebrovasculares do pré-transplante de altas doses de busulfan e ciclofosfamida em crianças com doença falciforme, obtendo estimativas preliminares de alterações longitudinais nos níveis sanguíneos de biomarcadores de disfunção endotelial e inflamação (endotelina-1, fator de von Willebrand, antígeno C- proteína reativa, complexos trombina-antitrombina (TAT) Il-8) e nas alterações em dois biomarcadores de ressonância magnética - medição da espessura cortical e imagem do tensor de difusão. (pelo TCTH) na vasculatura e cerebrovasculatura, utilizando os mesmos testes. Essas estimativas nos ajudarão a calcular o tamanho da amostra e refinar nossos testes para o segundo estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

8

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos
        • University of Alabama-Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Estados Unidos
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Saint Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
        • All Children's Research Institute Inc.
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
        • Tulane University
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
        • Wayne State University
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Estados Unidos
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • The Bronx, New York, Estados Unidos
        • Montefiore Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27516
        • University of North Carolina at Chapel Hill
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos
        • University of Texas Southwestern

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

Não mais velho que 18 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Até e incluindo a idade de 18 anos no momento da admissão para transplante
  2. Hemoglobina SS ou hemoglobina S0 talassemia
  3. Doador irmão HLA idêntico (qualquer idade) disponível sem talassemia HgbSS, SC ou S0. Como alternativa, sangue de cordão umbilical de irmão HLA idêntico pode ser usado desde que a unidade tenha uma dose de TNC pré-criopreservação superior a 5,0 x 107 TNC/kg de peso do receptor.

  4. MSC clinicamente grave, definida por um dos seguintes:

    1. AVC clínico prévio, evidenciado por um déficit neurológico com duração superior a 24 horas, acompanhado por evidência radiográfica de lesão cerebral isquêmica e vasculopatia cerebral.
    2. Doença cerebrovascular assintomática, evidenciada por um dos seguintes:

    (i) infarto cerebral silencioso progressivo, evidenciado por ressonâncias magnéticas seriadas que demonstram o desenvolvimento de uma sucessão de lesões (pelo menos duas lesões temporalmente discretas, cada uma medindo pelo menos 3 mm na maior dimensão na varredura mais recente) ou o alargamento de uma única lesão, medindo inicialmente pelo menos 3 mm). As lesões devem ser visíveis nas sequências de RM ponderadas em T2.

    (ii) Arteriopatia cerebral, conforme evidenciado por teste TCD anormal (velocidades elevadas confirmadas em qualquer vaso único de TAMMV > 200 cm/s para TCD sem imagem ou TAMX > 185 cm/s para TCD com imagem) ou por vasculopatia significativa em ARM ( maior que 50% de estenose de > 2 segmentos arteriais ou oclusão completa de qualquer segmento arterial único).

    (c) Episódios vaso-oclusivos dolorosos frequentes (≥ 3 por ano nos últimos 2 anos) (definidos como episódios com duração ≥ 4 horas e que requerem hospitalização ou tratamento ambulatorial com opioides parenterais). Se o paciente estiver em uso de hidroxiureia e seu uso tiver sido associado à diminuição da frequência dos episódios, a frequência deve ser aferida a partir dos 2 anos anteriores ao início dessa droga.

    (d) Eventos recorrentes (≥ 3 na vida) de síndrome torácica aguda que necessitaram de terapia de transfusão de eritrócitos.

    (e) Qualquer combinação de ≥ 3 episódios de síndrome torácica aguda e episódios de dor vaso-oclusiva (definidos como acima) anualmente por 3 anos. Se o paciente estiver em uso de hidroxiureia e seu uso tiver sido associado à diminuição da frequência dos episódios, a frequência deve ser aferida a partir dos 3 anos anteriores ao início dessa droga.

  5. Deve ter sido avaliado e adequadamente aconselhado sobre as opções de tratamento para doença falciforme grave por um hematologista pediátrico.

Critério de exclusão:

  1. Biópsia comprovada de hepatite crônica ativa, fibrose portal (maior que escore I) ou cirrose, ou evidência sorológica de hepatite ativa.
  2. doença pulmonar crônica SCD estágio III (ver apêndice 1).
  3. Disfunção renal grave definida como < 50% da TFG normal prevista para a idade.
  4. Disfunção cardíaca grave definida como fração de encurtamento < 25%.
  5. Comprometimento neurológico residual grave, exceto hemiplegia isoladamente, definido como QI 70 em escala total, quadriplegia ou paraplegia, incapacidade de deambular, incapacidade de se comunicar sem dispositivo auxiliar ou qualquer comprometimento que resulte em declínio do escore de desempenho de Lansky para < 70%.
  6. Evento do SNC ocorrendo dentro de 6 meses antes do transplante.
  7. Escore de desempenho funcional de Karnofsky ou Lansky < 70%.
  8. Soropositividade confirmada para HIV.
  9. Paciente com toxicidade crônica não especificada grave o suficiente para afetar negativamente a capacidade do paciente de tolerar o transplante de medula óssea.
  10. Paciente ou responsável pelo paciente incapaz de entender a natureza e os riscos inerentes ao processo de BMT.
  11. Histórico de descumprimento de atendimento médico que comprometesse o andamento do transplante.
  12. Doador que, por razões psicológicas, fisiológicas ou médicas, é incapaz de tolerar uma colheita de medula óssea ou receber anestesia geral.
  13. O doador está infectado pelo HIV.
  14. Doadora está grávida.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Descalonamento de dose
Medicamento: fludarabina
Realizar um ensaio piloto usando um protocolo de transplante, no qual o regime padrão de condicionamento de busulfan, ciclofosfamida e globulina anti-timócito é modificado pela adição de fludarabina, um agente altamente imunossupressor, a fim de determinar a viabilidade de reduzir a dose total de ciclofosfamida de sua atual padrão de 200 mg/kg para 90 mg/kg e de busulfan de seu padrão atual de 12,8 mg/kg (IV) para 6,4 mg/kg, usando um esquema de redução de dose em quatro etapas.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Modifique a dose padrão de busulfan, ciclofosfamida e esquema de condicionamento de globulina anti-timócito adicionando fludarabina para determinar a viabilidade de reduzir a dose total de ciclofosfamida de seu padrão atual de 200 mg/kg.
Prazo: 1 ano após o último paciente inscrito
1 ano após o último paciente inscrito

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Prazo
Obter informações sobre os processos que dão origem a problemas neurológicos após o transplante de medula óssea e desenvolver resultados substitutos.
Prazo: 1 ano após o último paciente inscrito
1 ano após o último paciente inscrito

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Emory University

Investigadores

  • Investigador principal: John Horan, MD, Emory University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de fevereiro de 2009

Conclusão Primária (Real)

1 de março de 2014

Conclusão do estudo (Real)

11 de janeiro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

11 de agosto de 2009

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de agosto de 2009

Primeira postagem (Estimativa)

28 de agosto de 2009

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

25 de julho de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

24 de julho de 2017

Última verificação

1 de julho de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00011048
  • BMT for SCD (Outro identificador: Other)

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