Conditionnement de la drépanocytose pour la greffe de moelle osseuse

De nombreux enfants atteints de drépanocytose sont gravement touchés par des complications aiguës, en particulier des accidents vasculaires cérébraux, des douleurs récurrentes et débilitantes ou un syndrome thoracique aigu récurrent. Lorsqu'ils deviennent adolescents et jeunes adultes, les patients atteints de drépanocytose développent souvent des problèmes chroniques, notamment une maladie rénale, une maladie pulmonaire chronique et une hypertension pulmonaire. Pour les enfants qui ont un donneur apparenté compatible HLA, une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), utilisant de la moelle osseuse ou du sang de cordon, est un remède efficace ; en utilisant l'approche standard, qui repose sur des doses élevées de busulfan (BU) et de cyclophosphamide (CY) ainsi que de globuline anti-thymocyte (ATG) pour le conditionnement pré-transplantation, la probabilité de survie sans événement est maintenant d'environ 95 %. L'approche standard, cependant, est fréquemment compliquée par des événements neurologiques aigus et souvent graves, tels que des convulsions et une encéphalopathie, ainsi qu'un hypogonadisme. Des preuves circonstancielles suggèrent que les patients drépanocytaires sont prédisposés aux toxicités neurologiques liées à la greffe par une lésion cérébrovasculaire liée à la maladie, et que le processus de greffe aggrave cette lésion, provoquant une ischémie cérébrale et, à son tour, une toxicité neurologique. La chimiothérapie à haute dose, dont il a été démontré qu'elle induisait des lésions endothéliales, semble être un facteur contributif important. Le rôle de la chimiothérapie à haute dose dans la neurotoxicité liée à la greffe doit être plus fermement établi. Le rôle des agents alkylants à haute dose dans les lésions gonadiques est bien établi. La fludarabine, un agent non vasculopathique et non gonadotoxique, amplifie les effets favorisant la prise de greffe de Cy ; dans le but de réduire l'incidence de la neurotoxicité et de la gonadotoxicité liées à la greffe, nous mènerons une étude pilote dans laquelle la fludarabine est ajoutée au BuCyATG pour le conditionnement, et la dose de Bu et de Cy est réduite en utilisant un schéma de désescalade progressive. Cette étude servira de précurseur à un essai plus vaste conçu pour tester l'innocuité et l'efficacité d'un régime BuFluCyATG à toxicité réduite. Hypothèse centrale : Une approche plus sûre de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) peut être développée pour les enfants atteints de drépanocytose sans compromettre l'efficacité. Objectifs spécifiques : 1) Commencer à développer un régime de conditionnement à base de busulfan et de cyclophosphamide à dose réduite pour les enfants atteints de drépanocytose qui parvient toujours à une prise de greffe soutenue au moins 90 % du temps, en menant un essai pilote, dans lequel le busulfan standard, le cyclophosphamide et le régime de conditionnement de la globuline anti-thymocyte est modifié en ajoutant de la fludarabine, un agent non vasculopathique et non gonadotoxique, mais hautement immunosuppresseur, afin de déterminer la faisabilité de réduire la dose totale de cyclophosphamide de sa norme actuelle de 200 mg/kg à 90 mg/kg et le busulfan de sa norme actuelle de 12,8 mg/kg (IV) à 6,4 mg/kg, en utilisant un schéma de désescalade de dose en quatre étapes. 2) a) Commencer à évaluer le système vasculaire, et plus spécifiquement , les effets cérébrovasculaires du busulfan et du cyclophosphamide à haute dose avant la greffe chez les enfants atteints de drépanocytose en obtenant des estimations préliminaires des changements longitudinaux des taux sanguins de biomarqueurs de la dysfonction endothéliale et de l'inflammation (endothéline-1, antigène du facteur von Willebrand, C- protéine réactive, complexes Il-8 thrombine-antithrombine (TAT)) et dans les modifications de deux biomarqueurs IRM - mesure de l'épaisseur corticale et imagerie du tenseur de diffusion. b) Commencer à évaluer les effets à long terme du remplacement des érythrocytes falciformes par des érythrocytes normaux (par HSCT) sur la vascularisation et la vascularisation cérébrale, en utilisant les mêmes tests. Ces estimations nous aideront à calculer une taille d'échantillon et à affiner nos tests pour la deuxième étude.