Sikkelcelziekte Conditionering voor beenmergtransplantatie

Veel kinderen met sikkelcelanemie worden ernstig getroffen door acute complicaties, met name een beroerte, terugkerende en slopende pijn of terugkerend acuut chest syndroom. Als ze adolescenten en jonge volwassenen worden, ontwikkelen patiënten met sikkelcelziekte vaak chronische problemen, waaronder nierziekte, chronische longziekte en pulmonale hypertensie. Voor kinderen die een HLA-gematchte donor hebben, is een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), waarbij beenmerg- of navelstrengbloed wordt gebruikt, een effectieve remedie; met behulp van de standaardbenadering, die berust op hoge doses busulfan (BU) en cyclofosfamide (CY) en anti-thymocytglobuline (ATG) voor pre-transplantatieconditionering, is de kans op gebeurtenisvrije overleving nu ongeveer 95%. De standaardbenadering wordt echter vaak bemoeilijkt door acute en vaak ernstige neurologische gebeurtenissen, zoals epileptische aanvallen en encefalopathie, evenals hypogonadisme. Indirect bewijs suggereert dat sikkelcelpatiënten vatbaar zijn voor transplantatiegerelateerde neurologische toxiciteit door ziektegerelateerde cerebrovasculaire schade, en dat het transplantatieproces deze verwonding verergert, waardoor cerebrale ischemie en op zijn beurt neurologische toxiciteit wordt veroorzaakt. De hoge dosis chemotherapie, waarvan is aangetoond dat deze endotheelbeschadiging veroorzaakt, lijkt een belangrijke bijdragende factor te zijn. De rol van hoge dosis chemotherapie bij transplantatiegerelateerde neurotoxiciteit moet beter worden vastgesteld. De rol van hoge doses alkylerende middelen bij gonadale schade is goed ingeburgerd. Fludarabine, een niet-vasculopathisch, niet-gonadotoxisch middel, versterkt de engraftment-bevorderende effecten van Cy; in een poging om de incidentie van transplantatiegerelateerde neurotoxiciteit en gonadotoxiciteit te verminderen, zullen we een pilootstudie uitvoeren waarin fludarabine wordt toegevoegd aan BuCyATG voor conditionering, en de dosis Bu en Cy worden verlaagd met behulp van een stapsgewijs de-escalatieschema. Deze studie zal dienen als een voorloper van een grotere studie die is ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van een BuFluCyATG-regime met verminderde toxiciteit te testen. Centrale hypothese: Een veiligere benadering van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) kan worden ontwikkeld voor kinderen met sikkelcelanemie zonder de werkzaamheid in gevaar te brengen. Specifieke doelstellingen: 1) Beginnen met de ontwikkeling van een conditioneringsregime op basis van een lagere dosis busulfan en cyclofosfamide voor kinderen met sikkelcelziekte die in ten minste 90% van de tijd nog steeds een aanhoudende innesteling bereiken, door het uitvoeren van een proefonderzoek, waarin de standaard busulfan, cyclofosfamide en anti-thymocytenglobuline-conditioneringsregime wordt gewijzigd door toevoeging van fludarabine, een niet-vasculopathisch en niet-gonadotoxisch, maar sterk immunosuppressief middel, om te bepalen of het haalbaar is om de totale dosis cyclofosfamide te verlagen van de huidige standaard van 200 mg/kg tot 90 mg/kg en de busulfan van de huidige standaard van 12,8 mg/kg (IV) tot 6,4 mg/kg, gebruikmakend van een de-escalatieschema in vier stappen. , de cerebrovasculaire effecten van pre-transplantatie, hooggedoseerde busulfan en cyclofosfamide bij kinderen met sikkelcelziekte door voorlopige schattingen te verkrijgen van longitudinale veranderingen in de bloedspiegels biomarkers van endotheliale disfunctie en ontsteking (endotheline-1, von Willebrand factor antigeen, C- reactief eiwit, Il-8 trombine-antitrombine (TAT)-complexen) en in de veranderingen in twee MRI-biomarkers - meting van de corticale dikte en diffusie-tensorbeeldvorming. b) Beginnen met het beoordelen van de langetermijneffecten van het vervangen van sikkelerytrocyten door normale erytrocyten (door HSCT) op de vasculatuur en cerebrovasculatuur, met dezelfde tests. Deze schattingen zullen ons helpen om een ​​steekproefomvang te berekenen en onze tests voor de tweede studie te verfijnen.