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Konditionierung der Sichelzellenanämie bei Knochenmarktransplantationen

24. Juli 2017 aktualisiert von: John Horan, Emory University

Auf dem Weg zu einem weniger toxischen und dennoch hochwirksamen Konditionierungsschema bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation für Kinder und Jugendliche mit schwerer Sichelzellenanämie: Eine Pilotstudie

Die meisten Knochenmarktransplantationen bei Kindern mit Sichelzellenanämie werden unter Verwendung hoher Dosen zweier Chemotherapeutika durchgeführt: Busulfan und Cyclophosphamid zur Konditionierung vor der Transplantation. Dieser Ansatz führt in den meisten Fällen zu einer Heilung (ca. 95 %). Es hat jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Krampfanfällen und Unfruchtbarkeit. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, um wie viel wir die Dosierungen von Busulfan und Cyclophosphamid senken können, indem wir Fludarabin, ein sichereres Chemotherapeutikum, in die Konditionierung integrieren. Das sekundäre Ziel besteht darin, ein besseres Verständnis dafür zu entwickeln, wie Knochenmarktransplantationen neurologische Probleme wie Krampfanfälle verursachen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Viele Kinder mit Sichelzellenanämie leiden stark unter akuten Komplikationen, insbesondere Schlaganfall, wiederkehrenden und schwächenden Schmerzen oder einem wiederkehrenden akuten Brustsyndrom. Im Heranwachsenden und jungen Erwachsenenalter entwickeln Patienten mit Sichelzellenanämie häufig chronische Probleme, darunter Nierenerkrankungen, chronische Lungenerkrankungen und pulmonale Hypertonie. Für Kinder, die einen HLA-passenden verwandten Spender haben, ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) unter Verwendung von Knochenmark oder Nabelschnurblut eine wirksame Heilung; Unter Verwendung des Standardansatzes, der auf hohen Dosen von Busulfan (BU) und Cyclophosphamid (CY) sowie Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) zur Konditionierung vor der Transplantation beruht, beträgt die Wahrscheinlichkeit eines ereignisfreien Überlebens jetzt etwa 95 %. Der Standardansatz wird jedoch häufig durch akute und oft schwere neurologische Ereignisse wie Krampfanfälle und Enzephalopathie sowie Hypogonadismus erschwert. Indizien weisen darauf hin, dass Sichelzellanämiepatienten aufgrund einer krankheitsbedingten zerebrovaskulären Schädigung für transplantationsbedingte neurologische Toxizitäten prädisponiert sind und dass der Transplantationsprozess diese Schädigung verschlimmert, was zu einer zerebralen Ischämie und damit zu einer neurologischen Toxizität führt. Die hochdosierte Chemotherapie, die nachweislich eine Endothelschädigung hervorruft, scheint ein wichtiger Faktor zu sein. Die Rolle der Hochdosis-Chemotherapie bei der transplantationsbedingten Neurotoxizität muss besser geklärt werden. Die Rolle hochdosierter Alkylierungsmittel bei Gonadenschäden ist gut belegt. Fludarabin, ein nicht vaskulopathischer, nicht gonadotoxischer Wirkstoff, verstärkt die die Transplantation fördernde Wirkung von Cy; Um das Auftreten transplantationsbedingter Neurotoxizität und Gonadotoxizität zu verringern, werden wir eine Pilotstudie durchführen, in der Fludarabin BuCyATG zur Konditionierung zugesetzt wird und die Dosis von Bu und Cy mithilfe eines schrittweisen Deeskalationsschemas reduziert wird. Diese Studie wird als Vorläufer einer größeren Studie dienen, die darauf abzielt, die Sicherheit und Wirksamkeit eines BuFluCyATG-Regimes mit reduzierter Toxizität zu testen. Zentrale Hypothese: Ein sichererer Ansatz zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) kann für Kinder mit Sichelzellenanämie entwickelt werden, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Spezifische Ziele: 1) Beginn der Entwicklung einer reduzierten Dosis auf Busulfan und Cyclophosphamid basierendes Konditionierungsschema für Kinder mit Sichelzellenanämie, das in mindestens 90 % der Fälle immer noch eine nachhaltige Transplantation erreicht, durch Durchführung eines Pilotversuchs, in dem das Standard-Busulfan, Cyclophosphamid, eingesetzt wird und das Anti-Thymozyten-Globulin-Konditionierungsschema wird durch Zugabe von Fludarabin, einem nicht vaskulopathischen und nicht gonadotoxischen, jedoch stark immunsuppressiven Wirkstoff, modifiziert, um die Machbarkeit einer Reduzierung der Gesamtdosis von Cyclophosphamid von ihrem derzeitigen Standard von 200 mg/kg auf zu bestimmen 90 mg/kg und das Busulfan von seinem aktuellen Standard von 12,8 mg/kg (IV) auf 6,4 mg/kg, unter Verwendung eines vierstufigen Dosis-Deeskalationsschemas. 2) a) Um mit der Beurteilung der Gefäße zu beginnen, und zwar genauer , die zerebrovaskulären Wirkungen von hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid vor der Transplantation bei Kindern mit Sichelzellenanämie durch vorläufige Schätzungen der longitudinalen Veränderungen der Blutspiegel, Biomarker für endotheliale Dysfunktion und Entzündung (Endothelin-1, von-Willebrand-Faktor-Antigen, C- reaktives Protein, Il-8-Thrombin-Antithrombin (TAT)-Komplexe) und in den Veränderungen in zwei MRT-Biomarkern – Messung der kortikalen Dicke und Diffusionstensor-Bildgebung. b) Beginnen Sie mit der Bewertung der langfristigen Auswirkungen des Ersatzes von Sichel-Erythrozyten durch normale Erythrozyten (durch HSCT) auf das Gefäßsystem und das Gehirngefäßsystem unter Verwendung derselben Tests. Diese Schätzungen werden uns helfen, eine Stichprobengröße zu berechnen und unsere Tests für die zweite Studie zu verfeinern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

8

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten
        • University of Alabama-Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Vereinigte Staaten
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Saint Petersburg, Florida, Vereinigte Staaten, 33701
        • All Children's Research Institute Inc.
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70112
        • Tulane University
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48202
        • Wayne State University
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Vereinigte Staaten
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • The Bronx, New York, Vereinigte Staaten
        • Montefiore Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27516
        • University of North Carolina at Chapel Hill
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten
        • University of Texas Southwestern

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 18 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Bis einschließlich 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme zur Transplantation
  2. Hämoglobin SS oder Hämoglobin S0-Thalassämie
  3. HLA-identischer Geschwisterspender (jedes Alter) ohne HgbSS-, SC- oder S0-Thalassämie verfügbar. Alternativ kann HLA-identisches Nabelschnurblut von Geschwistern verwendet werden, sofern die Einheit vor der Kryokonservierung über eine TNC-Dosis von mehr als 5,0 x 107 TNC/kg Empfängergewicht verfügt.

  4. Klinisch schwerer SCD, definiert durch einen der folgenden Punkte:

    1. Früherer klinischer Schlaganfall, erkennbar an einem länger als 24 Stunden andauernden neurologischen Defizit, begleitet von radiologischen Hinweisen auf eine ischämische Hirnschädigung und eine zerebrale Vaskulopathie.
    2. Asymptomatische zerebrovaskuläre Erkrankung, wie durch Folgendes belegt:

    (i)Progressiver stiller Hirninfarkt, nachgewiesen durch serielle MRT-Scans, die die Entwicklung einer Abfolge von Läsionen (mindestens zwei zeitlich diskrete Läsionen, die beim letzten Scan jeweils eine größte Ausdehnung von mindestens 3 mm haben) oder die Vergrößerung von Läsionen zeigen eine einzelne Läsion, zunächst mindestens 3 mm groß). Läsionen müssen in T2-gewichteten MRT-Sequenzen sichtbar sein.

    (ii) Zerebrale Arteriopathie, nachgewiesen durch abnormale TCD-Tests (bestätigte erhöhte Geschwindigkeiten in einem einzelnen Gefäß von TAMMV > 200 cm/s bei nicht bildgebendem TCD oder TAMX > 185 cm/s bei bildgebendem TCD) oder durch signifikante Vaskulopathie bei MRA ( mehr als 50 % Stenose von > 2 Arteriensegmenten oder vollständiger Verschluss eines einzelnen Arteriensegments).

    (c) Häufige (≥ 3 pro Jahr in den letzten 2 Jahren) schmerzhafte vasookklusive Episoden (definiert als Episode, die ≥ 4 Stunden dauert und einen Krankenhausaufenthalt oder eine ambulante Behandlung mit parenteralen Opioiden erfordert). Wenn der Patient Hydroxyharnstoff einnimmt und seine Anwendung mit einem Rückgang der Häufigkeit von Episoden einhergeht, sollte die Häufigkeit in den zwei Jahren vor Beginn der Einnahme dieses Arzneimittels gemessen werden.

    (d) Wiederkehrende (≥ 3 im Leben) akute Thoraxsyndrom-Ereignisse, die eine Erythrozytentransfusionstherapie erforderlich gemacht haben.

    (e) Jede Kombination von ≥ 3 akuten Thoraxsyndrom-Episoden und vasookklusiven Schmerzepisoden (definiert wie oben) jährlich für 3 Jahre. Wenn der Patient Hydroxyharnstoff einnimmt und seine Anwendung mit einem Rückgang der Häufigkeit von Episoden einhergeht, sollte die Häufigkeit anhand der drei Jahre vor Beginn der Einnahme dieses Arzneimittels gemessen werden.

  5. Muss von einem pädiatrischen Hämatologen untersucht und angemessen über Behandlungsmöglichkeiten bei schwerer Sichelzellenanämie beraten worden sein.

Ausschlusskriterien:

  1. Durch Biopsie nachgewiesene chronisch aktive Hepatitis, Pfortaderfibrose (mehr als Score I) oder Zirrhose oder serologische Hinweise auf eine aktive Hepatitis.
  2. SCD chronische Lungenerkrankung Stadium III (siehe Anhang 1).
  3. Schwere Nierenfunktionsstörung, definiert als < 50 % der vorhergesagten normalen GFR für das Alter.
  4. Schwere Herzfunktionsstörung, definiert als Verkürzungsanteil < 25 %.
  5. Schwere verbleibende neurologische Beeinträchtigung außer Hemiplegie allein, definiert als vollständiger IQ 70, Tetraplegie oder Querschnittslähmung, Unfähigkeit zu gehen, Unfähigkeit, ohne Hilfsmittel zu kommunizieren, oder jede Beeinträchtigung, die zu einem Rückgang des Lansky-Leistungsscores auf < 70 % führt.
  6. ZNS-Ereignis, das innerhalb von 6 Monaten vor der Transplantation auftritt.
  7. Karnofsky- oder Lansky-Funktionsleistungswert < 70 %.
  8. Bestätigte HIV-Seropositivität.
  9. Patient mit nicht näher bezeichneter chronischer Toxizität, die schwerwiegend genug ist, um die Fähigkeit des Patienten, eine Knochenmarktransplantation zu tolerieren, nachteilig zu beeinträchtigen.
  10. Der Patient oder sein Vormund sind nicht in der Lage, die Natur und die mit dem BMT-Prozess verbundenen Risiken zu verstehen.
  11. Vorgeschichte mangelnder Einhaltung der medizinischen Versorgung, die den Transplantationsverlauf gefährden würde.
  12. Spender, der aus psychologischen, physiologischen oder medizinischen Gründen eine Knochenmarkentnahme oder eine Vollnarkose nicht tolerieren kann.
  13. Der Spender ist HIV-infiziert.
  14. Spenderin ist schwanger.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Dosisdeeskalation
Arzneimittel: Fludarabin
Führen Sie einen Pilotversuch mit einem Transplantationsprotokoll durch, bei dem das Standardkonditionierungsschema aus Busulfan, Cyclophosphamid und Anti-Thymozyten-Globulin durch Zugabe von Fludarabin, einem stark immunsuppressiven Wirkstoff, modifiziert wird, um festzustellen, ob es möglich ist, die Gesamtdosis von Cyclophosphamid gegenüber der vorhandenen zu reduzieren Standard von 200 mg/kg auf 90 mg/kg und von Busulfan von seinem derzeitigen Standard von 12,8 mg/kg (IV) auf 6,4 mg/kg unter Verwendung eines vierstufigen Dosis-Deeskalationsschemas.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Modifizieren Sie die Standarddosis von Busulfan, Cyclophosphamid und Anti-Thymozyten-Globulin-Konditionierungsschema durch Zugabe von Fludarabin, um festzustellen, ob es möglich ist, die Gesamtdosis von Cyclophosphamid von ihrem derzeitigen Standard von 200 mg/kg zu reduzieren.
Zeitfenster: 1 Jahr nach Aufnahme des letzten Patienten
1 Jahr nach Aufnahme des letzten Patienten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Um einen Einblick in die Prozesse zu gewinnen, die nach einer Knochenmarktransplantation zu neurologischen Problemen führen, und um Ersatzergebnisse zu entwickeln.
Zeitfenster: 1 Jahr nach Aufnahme des letzten Patienten
1 Jahr nach Aufnahme des letzten Patienten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Emory University

Ermittler

  • Hauptermittler: John Horan, MD, Emory University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. Januar 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. August 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. August 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. August 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Juli 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. Juli 2017

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB00011048
  • BMT for SCD (Andere Kennung: Other)

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