Sarlósejtes betegségek kondicionálása csontvelő-transzplantációhoz

Sok sarlósejtes betegségben szenvedő gyermeket súlyosan érintenek az akut szövődmények, különösen a stroke, a visszatérő és legyengítő fájdalom vagy a visszatérő akut mellkasi szindróma. Ahogy serdülővé és fiatal felnőtté válnak, a sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél gyakran krónikus problémák lépnek fel, beleértve a vesebetegséget, a krónikus tüdőbetegséget és a pulmonális hipertóniát. Azoknál a gyermekeknél, akiknek HLA-val egyező rokon donoruk van, a vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) hatékony gyógymód a csontvelő- vagy köldökzsinórvér alkalmazása; a standard megközelítést alkalmazva, amely nagy dózisú buszulfánon (BU) és ciklofoszfamidon (CY), valamint anti-timocita globulinon (ATG) támaszkodik a transzplantáció előtti kondicionáláshoz, az eseménymentes túlélés valószínűsége most körülbelül 95%. A standard megközelítést azonban gyakran bonyolítják akut és gyakran súlyos neurológiai események, például rohamok és encephalopathia, valamint hipogonadizmus. A közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy a sarlósejtes betegek hajlamosak a transzplantációval kapcsolatos neurológiai toxicitásra a betegséggel összefüggő cerebrovaszkuláris károsodás miatt, és hogy a transzplantációs folyamat súlyosbítja ezt a sérülést, ami agyi ischaemiát és ezzel együtt neurológiai toxicitást okoz. A nagy dózisú kemoterápia, amelyről kimutatták, hogy endothel sérülést okoz, fontos hozzájáruló tényezőnek tűnik. A nagy dózisú kemoterápia szerepét a transzplantációval kapcsolatos neurotoxicitásban határozottabban meg kell határozni. A nagy dózisú alkilező szerek szerepe az ivarmirigykárosodásban jól ismert. A fludarabin, egy nem vasculopathiás, nem gonadotoxikus szer, felerősíti a Cy beágyazódást elősegítő hatásait; A transzplantációval kapcsolatos neurotoxicitás és gonadotoxicitás előfordulásának csökkentése érdekében kísérleti vizsgálatot fogunk végezni, amelyben fludarabint adnak a BuCyATG-hez kondicionálás céljából, és a Bu- és Cy-dózist fokozatos de-eszkalációs séma segítségével csökkentik. Ez a tanulmány előfutáraként szolgál majd egy nagyobb vizsgálathoz, amely a csökkentett toxicitású BuFluCyATG-kezelés biztonságosságának és hatékonyságának tesztelésére szolgál. Központi hipotézis: A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) biztonságosabb megközelítése kidolgozható sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekek számára a hatékonyság veszélyeztetése nélkül. Konkrét célok: 1) Olyan csökkentett dózisú buszulfán és ciklofoszfamid alapú kondicionáló terápia kidolgozásának megkezdése sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekek számára, amelyek még mindig legalább az esetek 90%-ában tartós beágyazódást érnek el, kísérleti kísérlet elvégzésével, amelyben a standard buszulfán, ciklofoszfamid. és az anti-timocita globulin kondicionáló kezelési rendet fludarabin hozzáadásával módosítják, amely egy nem vasculopathiás és nem gonadotoxikus, ugyanakkor erősen immunszuppresszív szer, annak érdekében, hogy meghatározzák a ciklofoszfamid teljes dózisának a jelenlegi 200 mg/kg-os standardról való csökkentésének megvalósíthatóságát. 90 mg/kg, a buszulfán pedig a jelenlegi 12,8 mg/kg (IV) standardról 6,4 mg/kg-ra, négylépcsős dóziscsökkentési séma alkalmazásával. 2) a) A vaszkuláris, pontosabban az érrendszeri állapot felmérésének megkezdése , a transzplantáció előtti, nagy dózisú buszulfán és ciklofoszfamid agyi érrendszeri hatásai sarlósejtes analízisben szenvedő gyermekeknél az endothel diszfunkció és gyulladás biomarkereinek (endotelin-1, von Willebrand faktor antigén, C-) vérszintjének longitudinális változásaira vonatkozó előzetes becslések alapján. reaktív fehérje, Il-8 thrombin-antithrombin (TAT) komplexek) és két MRI biomarker – kéregvastagság-mérés és diffúziós tenzor képalkotás – változásaiban. b) A sarlós vörösvértestek normál vörösvértestekkel való helyettesítésének hosszú távú hatásainak felmérése. (HSCT által) az érrendszerre és az agyi érrendszerre, ugyanazokat a teszteket alkalmazva. Ezek a becslések segítenek a mintanagyság kiszámításában és a második vizsgálat tesztelésének finomításában.