Sirppisolutautihoito luuydinsiirtoa varten
maanantai 24. heinäkuuta 2017 päivittänyt: John Horan, Emory University
Kohti vähemmän myrkyllistä mutta erittäin tehokasta hoito-ohjelmaa allogeenisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa lapsille ja nuorille, joilla on vaikea sirppisolusairaus: pilottitutkimus
Suurin osa sirppisolusairautta sairastavien lasten luuydinsiirroista suoritetaan käyttämällä suuria annoksia kahta kemoterapia-ainetta: busulfaania ja syklofosfamidia siirtoa edeltävään hoitoon.
Tämä lähestymistapa tuottaa parantumisen useimmissa tapauksissa (noin 95 %).
Sillä on kuitenkin vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien kohtaukset ja hedelmättömyys.
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, kuinka paljon voimme alentaa busulfaanin ja syklofosfamidin annoksia sisällyttämällä fludarabiinia, turvallisempaa kemoterapia-ainetta, hoitoon.
Toissijaisena tavoitteena on kehittää parempi käsitys siitä, kuinka luuydinsiirrot aiheuttavat neurologisia ongelmia, kuten kouristuksia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Monet lapset, joilla on sirppisolusairaus, kärsivät vakavasti akuuteista komplikaatioista, erityisesti aivohalvauksesta, toistuvasta ja heikentävästä kivusta tai toistuvasta akuutista rintakehäoireyhtymästä.
Kun heistä tulee nuoria ja nuoria aikuisia, sirppisolusairautta sairastaville potilaille kehittyy usein kroonisia ongelmia, kuten munuaissairaus, krooninen keuhkosairaus ja keuhkoverenpainetauti.
Lapsille, joilla on HLA-sovitettu luovuttaja, hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), luuytimen tai napanuoraveren käyttö on tehokas parannuskeino. Kun käytetään tavanomaista lähestymistapaa, joka perustuu suuriin annoksiin busulfaania (BU) ja syklofosfamidia (CY) sekä anti-tymosyyttiglobuliinia (ATG) siirtoa edeltävään hoitoon, tapahtumattoman eloonjäämisen todennäköisyys on nyt noin 95 %.
Vakiolähestymistapaa kuitenkin monimutkaistavat usein akuutit ja usein vakavat neurologiset tapahtumat, kuten kohtaukset ja enkefalopatia, sekä hypogonadismi.
Epäsuorat todisteet viittaavat siihen, että sirppisolupotilaat ovat alttiita siirtoon liittyville neurologisille toksisuuksille sairauteen liittyvän aivoverisuonivaurion vuoksi ja että siirtoprosessi pahentaa tätä vauriota aiheuttaen aivoiskemiaa ja puolestaan neurologista toksisuutta.
Suuriannoksinen kemoterapia, jonka on osoitettu aiheuttavan endoteelivaurioita, näyttää olevan tärkeä myötävaikuttava tekijä.
Suuriannoksisen kemoterapian rooli siirtoon liittyvässä neurotoksisessa vaikutuksessa on vahvistettava.
Suuriannoksisten alkyloivien aineiden rooli sukurauhasten vaurioissa on osoitettu hyvin.
Fludarabiini, ei-vaskulopaattinen, ei-gonadotoksinen aine, vahvistaa Cy:n kiinnittymistä edistäviä vaikutuksia; Pyrimme vähentämään siirtoon liittyvän neurotoksisuuden ja gonadotoksisuuden esiintyvyyttä, teemme pilottitutkimuksen, jossa fludarabiinia lisätään BuCyATG:hen hoitoon ja Bu:n ja Cy:n annosta pienennetään käyttämällä vaiheittaista eskalaatiokaaviota.
Tämä tutkimus toimii edelläkävijänä suuremmalle tutkimukselle, joka on suunniteltu testaamaan alentuneen toksisuuden BuFluCyATG-ohjelman turvallisuutta ja tehoa.
Keskeinen hypoteesi: Turvallisempi lähestymistapa hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) voidaan kehittää lapsille, joilla on sirppisolusairaus vaarantamatta tehoa.
Erityistavoitteet: 1) Aloittaa pienennetyn annoksen busulfaani- ja syklofosfamidipohjaisen hoito-ohjelman kehittäminen sirppisolusairautta sairastaville lapsille, joilla saavutetaan edelleen vähintään 90 % ajasta jatkuva juurtuminen, suorittamalla pilottitutkimus, jossa käytetään standardia busulfaania, syklofosfamidia. ja anti-tymosyyttiglobuliinin hoito-ohjelmaa muutetaan lisäämällä fludarabiinia, ei-vaskulopaattista ja ei-gonadotoksista, mutta kuitenkin voimakkaasti immunosuppressiivista ainetta, jotta voidaan määrittää, onko mahdollista pienentää syklofosfamidin kokonaisannosta sen nykyisestä standardista 200 mg/kg. 90 mg/kg ja busulfaani sen nykyisestä standardista 12,8 mg/kg (IV) 6,4 mg/kg:aan nelivaiheista annoksen eskalaatiokaaviota käyttäen. 2) a) Verisuonten ja tarkemmin sanottuna arvioinnin aloittaminen , ennen siirtoa, suuriannoksisen busulfaanin ja syklofosfamidin aivoverisuonivaikutukset lapsilla, joilla on sirppisolusairaus, saamalla alustavat arviot pitkittäissuuntaisista muutoksista veren endoteelin toimintahäiriön ja tulehduksen biomarkkereissa (endoteliini-1, von Willebrand-tekijän antigeeni, C- reaktiivinen proteiini, Il-8 trombiini-antitrombiini (TAT) -kompleksit) ja muutokset kahdessa MRI-biomarkkerissa - aivokuoren paksuuden mittauksessa ja diffuusiotensorikuvauksessa. b) Aloittaa pitkän aikavälin vaikutusten arviointi sirppien punasolujen korvaamisesta normaaleilla punasoluilla (HSCT:llä) verisuonistoon ja aivoverenkiertoon samoilla testeillä.
Nämä arviot auttavat meitä laskemaan otoskoon ja tarkentamaan testiämme toista tutkimusta varten.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
8
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Yhdysvallat
- University of Alabama-Birmingham
-
-
District of Columbia
-
Washington, D.C., District of Columbia, Yhdysvallat
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Saint Petersburg, Florida, Yhdysvallat, 33701
- All Children's Research Institute Inc.
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Yhdysvallat, 70112
- Tulane University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Yhdysvallat, 48202
- Wayne State University
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Yhdysvallat
- University of Mississippi Medical Center
-
-
New York
-
The Bronx, New York, Yhdysvallat
- Montefiore Medical Center
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27516
- University of North Carolina at Chapel Hill
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat
- University of Texas Southwestern
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Ei vanhempi kuin 18 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuoden ikään asti elinsiirtoa varten
- Hemoglobiini SS tai hemoglobiini S0 talassemia
- HLA-identtinen sisarusten luovuttaja (kaiken ikäisenä) saatavilla ilman HgbSS-, SC- tai S0-talassemiaa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää HLA:n identtistä sisaruksen napanuoraverta niin kauan kuin yksikön kylmäsäilytystä edeltävä TNC-annos on suurempi kuin 5,0 x 107 TNC/kg vastaanottajan painoa.
Kliinisesti vaikea SCD, joka määritellään jollakin seuraavista:
- Aiempi kliininen aivohalvaus, josta on osoituksena yli 24 tuntia kestänyt neurologinen vajaatoiminta, johon liittyy röntgenkuva iskeemisestä aivovauriosta ja aivovaskulopatiasta.
- Oireeton aivoverisuonisairaus, josta on osoituksena jokin seuraavista:
(i) Progressiivinen hiljainen aivoinfarkti, josta käy ilmi sarja MRI-skannauksia, jotka osoittavat peräkkäisten leesioiden kehittymisen (vähintään kaksi ajallisesti huomaamatonta vauriota, joista kukin on vähintään 3 mm:n suurinta viimeisimmässä kuvauksessa) tai yksittäinen leesio, jonka mitat ovat aluksi vähintään 3 mm). Leesioiden on oltava näkyvissä T2-painotetuissa MRI-sekvensseissä.
(ii) Aivojen arteriopatia, joka on todistettu epänormaalilla TCD-testillä (vahvistetut kohonneet nopeudet missä tahansa yksittäisessä suonessa TAMMV > 200 cm/s ei-kuvantavalla TCD:llä tai TAMX > 185 cm/s kuvantavalla TCD:llä) tai merkittävä vaskulopatia MRA:ssa ( > 2 valtimosegmentin yli 50 % ahtauma tai minkä tahansa yksittäisen valtimon segmentin täydellinen tukos).
(c) Usein (≥ 3 vuodessa edellisten 2 vuoden aikana) kivuliaita vaso-okklusiivisia jaksoja (määritelty jaksoksi, joka kestää ≥ 4 tuntia ja vaatii sairaalahoitoa tai avohoitoa parenteraalisilla opioideilla). Jos potilas käyttää hydroksiureaa ja sen käyttöön on liittynyt kohtausten esiintymistiheyden vähenemistä, esiintymistiheys on mitattava 2 vuoden ajalta ennen tämän lääkkeen aloittamista.
(d) Toistuvat (≥ 3 elinaikana) akuutit rintakehäoireyhtymätapahtumat, jotka ovat vaatineet punasolusiirtohoitoa.
(e) Mikä tahansa yhdistelmä ≥ 3 akuutista rintasyndroomajaksosta ja vaso-okklusiivisista kipujaksoista (määritelty kuten edellä) vuosittain 3 vuoden ajan. Jos potilas käyttää hydroksiureaa ja sen käyttöön on liittynyt kohtausten esiintymistiheyden vähenemistä, esiintymistiheys tulee mitata 3 vuoden ajalta ennen tämän lääkkeen aloittamista.
- Lasten hematologin on täytynyt arvioida ja olla riittävästi neuvottu vaikean sirppisolusairauden hoitovaihtoehdoista.
Poissulkemiskriteerit:
- Biopsialla todistettu krooninen aktiivinen hepatiitti, portaalifibroosi (pistemäärä I suurempi) tai kirroosi tai serologiset todisteet aktiivisesta hepatiittista.
- SCD kroonisen keuhkosairauden vaihe III (katso liite 1).
- Vaikea munuaisten vajaatoiminta määritellään alle 50 %:ksi ennustetusta normaalista iän GFR:stä.
- Vaikea sydämen vajaatoiminta määritellään lyheneväksi fraktioksi < 25 %.
- Vakava jäljellä oleva neurologinen vajaatoiminta, lukuun ottamatta pelkkää hemiplegiaa, joka määritellään täysimittaiseksi älykkyysosamääräksi 70, quadriplegia tai paraplegia, kyvyttömyys liikkua, kyvyttömyys kommunikoida ilman apuvälinettä tai mikä tahansa vajaatoiminta, joka johtaa Lanskyn suorituskykypisteiden laskuun < 70 %:iin.
- Keskushermostotapahtuma, joka esiintyy 6 kuukauden sisällä ennen elinsiirtoa.
- Karnofskyn tai Lanskyn toiminnallinen suorituskykypisteet < 70 %.
- Vahvistettu HIV-seropositiivisuus.
- Potilas, jolla on määrittelemätön krooninen toksisuus, joka on riittävän vakava vaikuttaakseen haitallisesti potilaan kykyyn sietää luuytimensiirtoa.
- Potilas tai potilaan huoltaja(t), jotka eivät pysty ymmärtämään BMT-prosessin luonnetta ja riskejä.
- Aiempi lääketieteellisen hoidon noudattamatta jättäminen, mikä vaarantaisi elinsiirron kulun.
- Luovuttaja, joka psykologisista, fysiologisista tai lääketieteellisistä syistä ei voi sietää luuydinsatoa tai saada yleispuudutusta.
- Luovuttaja on HIV-tartunnan saanut.
- Luovuttaja on raskaana.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annoksen eskalointi
|
Suorita pilottikoe käyttämällä siirtoprotokollaa, jossa standardia busulfaani-, syklofosfamidi- ja anti-tymosyyttiglobuliinihoito-ohjelmaa muutetaan lisäämällä fludarabiinia, erittäin immunosuppressiivista ainetta, jotta voidaan määrittää, onko mahdollista pienentää syklofosfamidin kokonaisannosta nykyisestä. standardi 200 mg/kg - 90 mg/kg ja busulfaani sen nykyisestä standardista 12,8 mg/kg (IV) 6,4 mg/kg:aan käyttämällä nelivaiheista annoksen eskalaatiokaaviota.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muokkaa busulfaanin, syklofosfamidin ja anti-tymosyyttiglobuliinin hoito-ohjelman standardiannosta lisäämällä fludarabiinia, jotta voidaan määrittää, onko mahdollista pienentää syklofosfamidin kokonaisannosta sen nykyisestä standardista 200 mg/kg.
Aikaikkuna: 1 vuosi viimeisen potilaan rekisteröinnin jälkeen
|
1 vuosi viimeisen potilaan rekisteröinnin jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Saada näkemys prosesseista, jotka aiheuttavat neurologisia ongelmia luuytimensiirron jälkeen, ja kehittää korvaavia tuloksia.
Aikaikkuna: 1 vuosi viimeisen potilaan rekisteröinnin jälkeen
|
1 vuosi viimeisen potilaan rekisteröinnin jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: John Horan, MD, Emory University
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Sunnuntai 1. helmikuuta 2009
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 1. maaliskuuta 2014
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 11. tammikuuta 2016
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 11. elokuuta 2009
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 27. elokuuta 2009
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 28. elokuuta 2009
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 25. heinäkuuta 2017
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 24. heinäkuuta 2017
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. heinäkuuta 2017
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB00011048
- BMT for SCD (Muu tunniste: Other)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .