Acondicionamiento de la enfermedad de células falciformes para el trasplante de médula ósea

Muchos niños con enfermedad de células falciformes se ven gravemente afectados por complicaciones agudas, especialmente accidentes cerebrovasculares, dolor recurrente y debilitante o síndrome torácico agudo recurrente. A medida que se vuelven adolescentes y adultos jóvenes, los pacientes con enfermedad de células falciformes a menudo desarrollan problemas crónicos, que incluyen enfermedad renal, enfermedad pulmonar crónica e hipertensión pulmonar. Para los niños que tienen un donante emparentado HLA compatible, un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), utilizando médula ósea o sangre del cordón umbilical, es una cura eficaz; utilizando el enfoque estándar, que se basa en altas dosis de busulfán (BU) y ciclofosfamida (CY), así como de globulina antitimocito (ATG) para el acondicionamiento previo al trasplante, la probabilidad de supervivencia libre de eventos ahora es de aproximadamente el 95 %. El enfoque estándar, sin embargo, se complica con frecuencia por eventos neurológicos agudos ya menudo graves, como convulsiones y encefalopatía, así como hipogonadismo. La evidencia circunstancial sugiere que los pacientes de células falciformes están predispuestos a toxicidades neurológicas relacionadas con el trasplante por lesión cerebrovascular relacionada con la enfermedad, y que el proceso de trasplante agrava esta lesión, causando isquemia cerebral y, a su vez, toxicidad neurológica. La quimioterapia de dosis alta, que se ha demostrado que induce lesión endotelial, parece ser un factor contribuyente importante. El papel de la quimioterapia de dosis alta en la neurotoxicidad relacionada con el trasplante debe establecerse más firmemente. El papel de las altas dosis de agentes alquilantes en la lesión gonadal ha sido bien establecido. La fludarabina, un agente no vasculopático y no gonadotóxico, amplifica los efectos promotores del injerto de Cy; En un esfuerzo por disminuir la incidencia de neurotoxicidad y gonadotoxicidad relacionadas con trasplantes, realizaremos un estudio piloto en el que se agregará fludarabina a BuCyATG para acondicionamiento, y la dosis de Bu y Cy se reducirá mediante un esquema de desescalada gradual. Este estudio servirá como precursor de un ensayo más grande diseñado para probar la seguridad y la eficacia de un régimen de BuFluCyATG de toxicidad reducida. Hipótesis central: Se puede desarrollar un enfoque más seguro para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) para niños con enfermedad de células falciformes sin comprometer la eficacia. Objetivos específicos: 1) Comenzar a desarrollar un régimen de acondicionamiento basado en dosis reducidas de busulfán y ciclofosfamida para niños con enfermedad de células falciformes que aún logre un injerto sostenido al menos el 90% del tiempo, mediante la realización de una prueba piloto, en la que el busulfán estándar, la ciclofosfamida y el régimen de acondicionamiento con globulina antitimocito se modifica agregando fludarabina, un agente no vasculopático y no gonadotóxico, pero altamente inmunosupresor, para determinar la factibilidad de reducir la dosis total de ciclofosfamida de su estándar actual de 200 mg/kg a 90 mg/kg y el busulfán de su estándar actual de 12,8 mg/kg (IV) a 6,4 mg/kg, utilizando un esquema de desescalada de dosis de cuatro pasos. 2) a) Comenzar a evaluar el sistema vascular, y más específicamente , los efectos cerebrovasculares de dosis altas de busulfán y ciclofosfamida antes del trasplante en niños con enfermedad de células falciformes mediante la obtención de estimaciones preliminares de los cambios longitudinales en los niveles sanguíneos de biomarcadores de disfunción e inflamación endotelial (endotelina-1, antígeno del factor de von Willebrand, C- proteína reactiva, complejos Il-8 trombina-antitrombina (TAT)) y en los cambios en dos biomarcadores de resonancia magnética: medición del espesor cortical e imágenes de tensor de difusión. b) Comenzar a evaluar los efectos a largo plazo de reemplazar los eritrocitos falciformes con eritrocitos normales (por HSCT) en la vasculatura y cerebrovasculatura, utilizando las mismas pruebas. Estas estimaciones nos ayudarán a calcular el tamaño de la muestra y refinar nuestras pruebas para el segundo estudio.