肿瘤组织检测在转移性或局部晚期结直肠癌患者治疗选择中的研究

目标：

初级 - 可行性研究

• 确定可以提供福尔马林固定石蜡包埋肿瘤块的知情同意患者的比例。
• 为了确定拓扑异构酶 1 (topo-1) IHC 和 K-ras 的可行性，BRAF 突变状态确定在初步同意的 10 个工作日内完成。
• 确定参考实验室之间结果的再现性。
• 确定分子检测的实际成本。
• 确定患者在等待测试期间理解研究的能力及其态度。
• 评估患者完全理解向他们解释的试验的能力。

二级 - 可行性研究

• 进一步鉴定 K-ras 野生型群体中的 EGFR 反应子集。

初级 - 最终研究

• 比较单独使用氟尿嘧啶与盐酸伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙 (IrMdG) 治疗的转移性或局部晚期结直肠癌和低 topo-1 表达肿瘤患者的临床结果。
• 比较使用奥沙利铂和 IrMdG 与单独使用 IrMdG 治疗的高 topo-1 表达肿瘤患者的无进展生存期。
• 比较用西妥昔单抗和 IrMdG 与单独 IrMdG 治疗的 K-ras 野生型肿瘤患者的反应率。
• 比较不太可能对贝伐珠单抗和 IrMdG 与单独 IrMdG 治疗的 EGFR 抑制反应有反应的 K-ras 突变肿瘤患者的反应率。

大纲：这是一项多中心、两部分的研究。

• 第一部分（可行性研究）：一旦获得组织块释放的同意并登记了患者，就需要向病理科请求组织块。 这开始了 10 个工作日的时间线。 一旦测试结果已知，治疗就开始了。 在此期间进行以下评估：

  • FISH 上 EGFR 基因扩增的频率、PI3K 基因突变、IHC 导致的 PTEN 丢失、EGFR 配体（双调蛋白和上皮调节蛋白）的 mRNA 估计以及其他蛋白质评估。
  • 对主要研究中这些标记物的使用或进一步调查的影响的评估。
  • 同意参加试验的患者和（如果同意数据收集）拒绝参加试验的患者完成问卷调查，以评估患者完全理解向他们解释的试验的能力。
  • 患者在分配治疗之前接受采访，了解他们对肿瘤检测所需的等待期的态度。

• 第二部分（最终研究）：根据两种实验室测试的可用性（K-ras 突变 [是与否]、BRAF 突变 [是与否] 和拓扑异构酶 1 [topo-1] 表达 [低与高）对患者进行分层]). 根据他们的生物标志物测试结果，患者被分配到 4 个治疗组中的 1 个。

  • 第 1 组（低 topo-1 以及 K-ras 和 BRAF 野生型）：患者被随机分配到 3 个治疗组中的 1 个。

    • 第 I 组（方案 A [IrMdG]）：患者接受盐酸伊立替康静脉注射 30 分钟以上，亚叶酸钙静脉注射 2 小时以上，氟尿嘧啶静脉推注，然后在第 1 天输注 46 小时以上。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 2 周重复治疗至少 6 个月。
    • II 组（方案 B [MdG]）：患者接受亚叶酸钙 IV 超过 2 小时和氟尿嘧啶 IV 推注，然后在第 1 天输注超过 46 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 2 周重复治疗至少 6 个月。
    • 第 III 组（方案 D [IrMdG 和西妥昔单抗]）：患者在第 1 天接受西妥昔单抗静脉注射超过 1-2 小时，盐酸伊立替康静脉注射超过 30 分钟，亚叶酸钙静脉注射超过 2 小时，氟尿嘧啶静脉推注后输注超过 46 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 2 周重复治疗至少 6 个月。

  • 第 2 组（低 topo-1 和 K-ras 或 BRAF 突变）：患者被随机分配到 3 个治疗组中的 1 个。

    • 第 I 组（方案 A [IrMdG]）：患者接受盐酸伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶，与第 1 组第 I 组相同。
    • II 组（方案 B [MdG]）：患者接受亚叶酸钙和氟尿嘧啶，与第 1 组 II 组一样。
    • 第 III 组（方案 E [IrMdG 和贝伐单抗]）：患者在第 1 天接受贝伐珠单抗静脉注射 30-90 分钟，盐酸伊立替康静脉注射 30 分钟，亚叶酸钙静脉注射 2 小时，氟尿嘧啶静脉推注后输注 46 小时以上。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 2 周重复治疗至少 6 个月。

  • 第 3 组（高 topo-1 以及 K-ras 和 BRAF 野生型）：患者被随机分配到 3 个治疗组中的 1 个。

    • 第 I 组（方案 A [IrMdG]）：患者接受盐酸伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶，与第 1 组第 I 组相同。
    • II 组（方案 C [IrOxMdG]）：患者在第 1 天接受盐酸伊立替康静脉注射超过 30 分钟，亚叶酸钙静脉注射超过 2 小时，奥沙利铂静脉注射超过 2 小时，氟尿嘧啶静脉推注后输注超过 46 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 2 周重复治疗至少 6 个月。
    • 第 III 组（方案 D [IrMdG 和西妥昔单抗]）：患者接受西妥昔单抗、盐酸伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶 IV，与第 1 组第 III 组相同。

  • 第 4 组（高 topo-1 和 K-ras 或 BRAF 突变）：患者被随机分配到 3 个治疗组中的 1 个。

    • 第 I 组（方案 A [IrMdG]）：患者接受盐酸伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶，与第 1 组第 I 组相同。
    • II 组（方案 C [IrOxMdG]）：与第 3 组 II 组一样，患者接受盐酸伊立替康、亚叶酸钙、奥沙利铂和氟尿嘧啶。
    • 第 III 组（方案 E [IrMdG 和贝伐单抗]）：患者接受贝伐单抗、盐酸伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶 IV 作为第 2 组，第 III 组。

完成研究治疗后，定期对患者进行随访。

预计应计：可行性研究将累计 240 名患者，最终研究将累计约 3,000 名患者。