Estudio de pruebas de tejido tumoral en la selección del tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado

OBJETIVOS:

Primaria - Estudio de Factibilidad

• Determinar la proporción de pacientes que consienten que pueden proporcionar un bloque que contiene tumor fijado en formalina e incluido en parafina.
• Para determinar la viabilidad de la topoisomerasa-1 (topo-1) IHC y K-ras, la determinación del estado mutacional BRAF se completa con 10 días hábiles del consentimiento inicial.
• Determinar la reproducibilidad de resultados entre laboratorios de referencia.
• Determinar los costes reales de las pruebas moleculares.
• Determinar la capacidad de los pacientes para comprender el estudio y su actitud durante el período de espera para la prueba.
• Evaluar la capacidad de los pacientes para comprender completamente el ensayo tal como se les explica.

Secundario - Estudio de Viabilidad

• Identificar aún más el subconjunto sensible a EGFR dentro de la población de tipo salvaje de K-ras.

Estudio Primario - Definitivo

• Compare los resultados clínicos de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado y tumores que expresan topo-1 bajo tratados con fluorouracilo solo versus clorhidrato de irinotecán, fluorouracilo y leucovorina cálcica (IrMdG).
• Compare la supervivencia libre de progresión de pacientes con tumores que expresan topo-1 alto tratados con oxaliplatino e IrMdG versus IrMdG solo.
• Compare la tasa de respuesta en pacientes con tumor K-ras de tipo salvaje tratados con cetuximab e IrMdG versus IrMdG solo.
• Compare la tasa de respuesta en pacientes con tumores mutantes K-ras que es poco probable que respondan a la inhibición de EGFR tratados con bevacizumab e IrMdG versus IrMdG solo.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico de 2 partes.

• Parte I (estudio de factibilidad): Una vez que se obtiene el consentimiento para la liberación del bloque de tejido y se registra al paciente, se solicita el bloque al Departamento de Patología. Esto comienza la línea de tiempo de 10 días hábiles. El tratamiento comienza una vez que se conocen los resultados de las pruebas. Durante este período se realizan las siguientes evaluaciones:

  • La frecuencia de amplificación del gen EGFR en FISH, mutación del gen PI3K, pérdida de PTEN por IHC, estimación de ARNm para ligandos EGFR (anfirregulina y epirregulina) y otras evaluaciones de proteínas.
  • Una evaluación del impacto en el uso o investigación adicional de estos marcadores en el estudio principal.
  • Los pacientes que dan su consentimiento para participar en el ensayo y (si están de acuerdo con la recopilación de datos) los pacientes que se niegan a participar en el ensayo completan un cuestionario que evalúa la capacidad de los pacientes para comprender completamente el ensayo tal como se les explica.
  • Los pacientes son entrevistados antes de la asignación del tratamiento acerca de sus actitudes sobre el período de espera necesario para la prueba del tumor.

• Parte II (estudio definitivo): Los pacientes se estratifican según la disponibilidad de ambas pruebas de laboratorio (mutación K-ras [sí frente a no], mutación BRAF [sí frente a no] y expresión de topoisomerasa-1 [topo-1] [baja frente a alta ]). Los pacientes se asignan a 1 de 4 grupos de tratamiento según los resultados de sus pruebas de biomarcadores.

  • Grupo 1 (topo-1 bajo y K-ras y BRAF de tipo salvaje): los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.

    • Grupo I (régimen A [IrMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán IV durante 30 minutos, leucovorina cálcica IV durante 2 horas y fluorouracilo IV en bolo seguido de infusión durante 46 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas durante al menos 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
    • Grupo II (régimen B [MdG]): los pacientes reciben leucovorina cálcica IV durante 2 horas y fluorouracilo IV en bolo seguido de una infusión durante 46 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas durante al menos 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
    • Grupo III (régimen D [IrMdG y cetuximab]): los pacientes reciben cetuximab IV durante 1 a 2 horas, clorhidrato de irinotecán IV durante 30 minutos, leucovorina cálcica IV durante 2 horas y fluorouracilo IV en bolo seguido de infusión durante 46 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas durante al menos 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

  • Grupo 2 (topo-1 bajo y mutación K-ras o BRAF): los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.

    • Brazo I (régimen A [IrMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y fluorouracilo como en el grupo 1, brazo I.
    • Brazo II (régimen B [MdG]): Los pacientes reciben leucovorina cálcica y fluorouracilo como en el grupo 1, brazo II.
    • Grupo III (régimen E [IrMdG y bevacizumab]): los pacientes reciben bevacizumab IV durante 30 a 90 minutos, clorhidrato de irinotecán IV durante 30 minutos, leucovorina cálcica IV durante 2 horas y fluorouracilo IV en bolo seguido de infusión durante 46 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas durante al menos 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

  • Grupo 3 (topo-1 alto y K-ras y BRAF de tipo salvaje): los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.

    • Brazo I (régimen A [IrMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y fluorouracilo como en el grupo 1, brazo I.
    • Grupo II (régimen C [IrOxMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán IV durante 30 minutos, leucovorina cálcica IV durante 2 horas, oxaliplatino IV durante 2 horas y fluorouracilo IV en bolo seguido de infusión durante 46 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 2 semanas durante al menos 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
    • Brazo III (régimen D [IrMdG y cetuximab]): los pacientes reciben cetuximab, clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y fluorouracilo IV como en el grupo 1, brazo III.

  • Grupo 4 (topo-1 alto y mutación K-ras o BRAF): los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.

    • Brazo I (régimen A [IrMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y fluorouracilo como en el grupo 1, brazo I.
    • Grupo II (régimen C [IrOxMdG]): los pacientes reciben clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica, oxaliplatino y fluorouracilo como en el grupo 3, grupo II.
    • Brazo III (régimen E [IrMdG y bevacizumab]): los pacientes reciben bevacizumab, clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y fluorouracilo IV como grupo 2, brazo III.

Después de completar la terapia del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 240 pacientes para el estudio de factibilidad y aproximadamente 3,000 pacientes para el estudio definitivo.