Изучение тестирования опухолевой ткани при выборе лечения для пациентов с метастатическим или местнораспространенным колоректальным раком

ЦЕЛИ:

Первичный - технико-экономическое обоснование

• Определить долю пациентов, давших согласие, которые могут предоставить фиксированный формалином парафиновый блок, содержащий опухоль.
• Чтобы определить возможность применения топоизомеразы-1 (топо-1) IHC и K-ras, определение мутационного статуса BRAF завершается в течение 10 рабочих дней с момента первоначального согласия.
• Определить воспроизводимость результатов между референс-лабораториями.
• Определить реальную стоимость молекулярного тестирования.
• Определить способность пациентов понимать исследование и их отношение в период ожидания тестирования.
• Для оценки способности пациентов полностью понять исследование, как им объяснили.

Вторичный - технико-экономическое обоснование

• Для дальнейшей идентификации подгруппы, реагирующей на EGFR, в популяции K-ras дикого типа.

Первичное - окончательное исследование

• Сравните клинические исходы у пациентов с метастатическим или местно-распространенным колоректальным раком и опухолями с низким уровнем экспрессии топо-1, получавших только фторурацил, по сравнению с гидрохлоридом иринотекана, фторурацилом и лейковорином кальция (IrMdG).
• Сравните выживаемость без прогрессирования у пациентов с опухолями с высокой экспрессией topo-1, получавших оксалиплатин и IrMdG, по сравнению с одним только IrMdG.
• Сравните частоту ответа у пациентов с опухолью K-ras дикого типа, получавших цетуксимаб и IrMdG, и только IrMdG.
• Сравните частоту ответа у пациентов с мутантными опухолями K-ras, которые вряд ли ответят на ингибирование EGFR, получавших лечение бевацизумабом и IrMdG, по сравнению с монотерапией IrMdG.

ПЛАН: Это многоцентровое исследование, состоящее из двух частей.

• Часть I (технико-экономическое обоснование): после получения согласия на выпуск тканевого блока и регистрации пациента блок запрашивается в отделении патологии. С этого начинается 10-дневная временная шкала. Лечение начинают после того, как станут известны результаты анализов. В этот период проводятся следующие оценки:

  • Частота амплификации гена EGFR на FISH, мутация гена PI3K, потеря PTEN с помощью IHC, оценка мРНК лигандов EGFR (амфирегулин и эпирегулин) и другие оценки белков.
  • Оценка влияния на использование или дальнейшее исследование этих маркеров в основном исследовании.
  • Пациенты, дающие согласие на участие в исследовании, и (если они согласны на сбор данных) пациенты, отказывающиеся от участия в исследовании, заполняют анкету, оценивающую способность пациентов полностью понимать исследование, как им объясняют.
  • Перед назначением лечения пациентов опрашивают об их отношении к периоду ожидания, необходимому для исследования опухоли.

• Часть II (окончательное исследование): пациенты стратифицируются в соответствии с наличием обоих лабораторных тестов (мутация K-ras [да или нет], мутация BRAF [да или нет] и экспрессия топоизомеразы-1 [topo-1] [низкая или высокая ]). Пациентов распределяют в 1 из 4 групп лечения на основании результатов теста на биомаркеры.

  • Группа 1 (низкий уровень topo-1 и как K-ras, так и дикий тип BRAF): пациенты рандомизируются в 1 из 3 групп лечения.

    • Группа I (схема A [IrMdG]): пациенты получают иринотекана гидрохлорид в/в в течение 30 минут, лейковорин кальция в/в в течение 2 часов и фторурацил в/в болюсно с последующей инфузией в течение 46 часов в 1-й день. Лечение повторяют каждые 2 недели в течение не менее 6 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
    • Группа II (схема B [MdG]): пациенты получают лейковорин кальция внутривенно в течение 2 часов и фторурацил внутривенно болюсно с последующей инфузией в течение 46 часов в день 1. Лечение повторяют каждые 2 недели в течение не менее 6 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
    • Группа III (схема D [IrMdG и цетуксимаб]): пациенты получают цетуксимаб в/в в течение 1-2 часов, гидрохлорид иринотекана в/в в течение 30 минут, лейковорин кальция в/в в течение 2 часов и фторурацил в/в болюсно с последующей инфузией в течение 46 часов в 1-й день. Лечение повторяют каждые 2 недели в течение не менее 6 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

  • Группа 2 (низкий уровень topo-1 и либо мутация K-ras, либо BRAF): пациенты рандомизируются в 1 из 3 групп лечения.

    • Группа I (схема A [IrMdG]): пациенты получают гидрохлорид иринотекана, лейковорин кальция и фторурацил, как и в группе 1, группе I.
    • Группа II (схема B [MdG]): пациенты получают лейковорин кальция и фторурацил, как и в группе 1, группе II.
    • Группа III (схема E [IrMdG и бевацизумаб]): пациенты получают бевацизумаб в/в в течение 30–90 минут, иринотекан гидрохлорид в/в в течение 30 минут, лейковорин кальция в/в в течение 2 часов и фторурацил в/в болюсно с последующей инфузией в течение 46 часов в 1-й день. Лечение повторяют каждые 2 недели в течение не менее 6 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

  • Группа 3 (высокий уровень topo-1 и как K-ras, так и BRAF дикого типа): пациенты рандомизируются в 1 из 3 лечебных групп.

    • Группа I (схема A [IrMdG]): пациенты получают гидрохлорид иринотекана, лейковорин кальция и фторурацил, как и в группе 1, группе I.
    • Группа II (схема C [IrOxMdG]): пациенты получают гидрохлорид иринотекана в/в в течение 30 минут, лейковорин кальция в/в в течение 2 часов, оксалиплатин в/в в течение 2 часов и фторурацил в/в болюсно с последующей инфузией в течение 46 часов в день 1. Лечение повторяют каждые 2 недели в течение не менее 6 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
    • Группа III (схема D [IrMdG и цетуксимаб]): пациенты получают цетуксимаб, иринотекан гидрохлорид, лейковорин кальция и фторурацил IV, как и в группе 1, группе III.

  • Группа 4 (высокий уровень topo-1 и либо мутация K-ras, либо BRAF): пациенты рандомизируются в 1 из 3 групп лечения.

    • Группа I (схема A [IrMdG]): пациенты получают гидрохлорид иринотекана, лейковорин кальция и фторурацил, как и в группе 1, группе I.
    • Группа II (схема C [IrOxMdG]): пациенты получают гидрохлорид иринотекана, лейковорин кальция, оксалиплатин и фторурацил, как и в группе 3, группе II.
    • Группа III (схема E [IrMdG и бевацизумаб]): пациенты получают бевацизумаб, иринотекан гидрохлорид, лейковорин кальция и фторурацил IV в качестве группы 2, группа III.

После завершения исследуемой терапии пациенты периодически наблюдаются.

ПРОГНОЗ НАЧИСЛЕНИЯ: Всего для технико-экономического обоснования будет набрано 240 пациентов, а для окончательного исследования будет набрано около 3000 пациентов.