Studie testování nádorové tkáně při výběru léčby pro pacienty s metastatickým nebo lokálně pokročilým kolorektálním karcinomem

CÍLE:

Primární – Studie proveditelnosti

• Stanovit podíl souhlasných pacientů, kteří mohou poskytnout formalínem fixovaný parafínový blok obsahující nádor.
• Pro stanovení proveditelnosti topoizomerázy-1 (topo-1) IHC a K-ras se stanovení mutačního stavu BRAF dokončí po 10 pracovních dnech od prvního souhlasu.
• Stanovit reprodukovatelnost výsledků mezi referenčními laboratořemi.
• Zjistit skutečné náklady na molekulární testování.
• Zjistit schopnost pacientů porozumět studii a jejich postoj během čekací doby na testování.
• Posoudit schopnost pacientů plně porozumět studii, jak jim bylo vysvětleno.

Sekundární - Studie proveditelnosti

• Pro další identifikaci podskupiny reagující na EGFR v populaci divokého typu K-ras.

Primární - Definitivní studium

• Porovnejte klinické výsledky pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým kolorektálním karcinomem a nádory s nízkou expresí topo-1 léčených samotným fluorouracilem oproti irinotekan hydrochloridu, fluorouracilu a leukovorin kalcium (IrMdG).
• Porovnejte přežití bez progrese u pacientů s nádory s vysokou expresí topo-1 léčených oxaliplatinou a IrMdG oproti samotnému IrMdG.
• Porovnejte míru odpovědi u pacientů s nádorem K-ras divokého typu léčených cetuximabem a IrMdG oproti samotnému IrMdG.
• Porovnejte míru odpovědi u pacientů s mutovanými nádory K-ras, kteří pravděpodobně nebudou reagovat na inhibici EGFR léčených bevacizumabem a IrMdG oproti samotnému IrMdG.

PŘEHLED: Toto je multicentrická dvoudílná studie.

• Část I (studie proveditelnosti): Po získání souhlasu s uvolněním tkáňového bloku a registraci pacienta je blok vyžádán na oddělení patologie. Tím začíná časová osa 10 pracovních dnů. Léčba začíná, jakmile jsou známy výsledky testování. Během tohoto období se provádějí následující hodnocení:

  • Frekvence amplifikace genu EGFR na FISH, mutace genu PI3K, ztráta PTEN pomocí IHC, odhad mRNA pro ligandy EGFR (amfiregulin a epiregulin) a další stanovení proteinů.
  • Vyhodnocení dopadu na použití nebo další zkoumání těchto markerů v hlavní studii.
  • Pacienti, kteří souhlasí se vstupem do studie, a (pokud souhlasí se sběrem dat) pacienti odmítající vstup do studie vyplní dotazník hodnotící schopnost pacientů plně porozumět studii, jak jim bylo vysvětleno.
  • Pacienti jsou před přidělením léčby dotazováni na jejich postoje k čekací době nutné pro testování nádoru.

• Část II (definitivní studie): Pacienti jsou stratifikováni podle dostupnosti obou laboratorních testů (mutace K-ras [ano vs ne], mutace BRAF [ano vs ne] a exprese topoizomerázy-1 [topo-1] [nízká vs vysoká ]). Pacienti jsou zařazeni do 1 ze 4 léčebných skupin na základě výsledků jejich testu biomarkerů.

  • Skupina 1 (nízký topo-1 a divoký typ K-ras i BRAF): Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 3 léčebných ramen.

    • Rameno I (režim A [IrMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid IV po dobu 30 minut, leukovorin kalcium IV po dobu 2 hodin a fluorouracil IV bolus následovaný infuzí po dobu 46 hodin v den 1. Léčba se opakuje každé 2 týdny po dobu alespoň 6 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
    • Rameno II (režim B [MdG]): Pacienti dostávají leukovorin kalcium IV po dobu 2 hodin a fluorouracil IV bolus s následnou infuzí po dobu 46 hodin v den 1. Léčba se opakuje každé 2 týdny po dobu alespoň 6 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
    • Rameno III (režim D [IrMdG a cetuximab]): Pacienti dostávají cetuximab IV po dobu 1-2 hodin, irinotekan hydrochlorid IV po dobu 30 minut, leukovorin kalcium IV po dobu 2 hodin a fluorouracil IV bolus s následnou infuzí po dobu 46 hodin v den 1. Léčba se opakuje každé 2 týdny po dobu alespoň 6 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  • Skupina 2 (nízký topo-1 a mutace K-ras nebo BRAF): Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 3 léčebných ramen.

    • Rameno I (režim A [IrMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a fluorouracil jako ve skupině 1, rameno I.
    • Rameno II (režim B [MdG]): Pacienti dostávají leukovorin kalcium a fluorouracil jako ve skupině 1, rameno II.
    • Rameno III (režim E [IrMdG a bevacizumab]): Pacienti dostávají bevacizumab IV po dobu 30-90 minut, irinotekan hydrochlorid IV po dobu 30 minut, leukovorin kalcium IV po dobu 2 hodin a fluorouracil IV bolus s následnou infuzí po dobu 46 hodin v den 1. Léčba se opakuje každé 2 týdny po dobu alespoň 6 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  • Skupina 3 (vysoký topo-1 a divoký typ K-ras i BRAF): Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 3 léčebných ramen.

    • Rameno I (režim A [IrMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a fluorouracil jako ve skupině 1, rameno I.
    • Rameno II (režim C [IrOxMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid IV po dobu 30 minut, leukovorin kalcium IV po dobu 2 hodin, oxaliplatinu IV po dobu 2 hodin a fluorouracil IV bolus s následnou infuzí po dobu 46 hodin v den 1. Léčba se opakuje každé 2 týdny po dobu alespoň 6 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
    • Rameno III (režim D [IrMdG a cetuximab]): Pacienti dostávají cetuximab, irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a fluorouracil IV jako ve skupině 1, rameno III.

  • Skupina 4 (vysoký topo-1 a mutace K-ras nebo BRAF): Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 3 léčebných ramen.

    • Rameno I (režim A [IrMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a fluorouracil jako ve skupině 1, rameno I.
    • Rameno II (režim C [IrOxMdG]): Pacienti dostávají irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium, oxaliplatinu a fluorouracil jako ve skupině 3, rameno II.
    • Rameno III (režim E [IrMdG a bevacizumab]): Pacienti dostávají bevacizumab, irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a fluorouracil IV jako skupina 2, rameno III.

Po ukončení studijní terapie jsou pacienti pravidelně sledováni.

PŘEDPOKLADANÉ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Celkem 240 pacientů bude získáno pro studii proveditelnosti a přibližně 3 000 pacientů bude získáno pro definitivní studii.