Untersuchung von Tumorgewebetests bei der Auswahl der Behandlung für Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Darmkrebs

ZIELE:

Primär – Machbarkeitsstudie

• Um den Anteil der einwilligenden Patienten zu bestimmen, die einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Block bereitstellen können, der einen Tumor enthält.
• Um die Machbarkeit von Topoisomerase-1 (Topo-1) IHC und K-ras zu bestimmen, wird die Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus innerhalb von 10 Arbeitstagen nach der ersten Zustimmung abgeschlossen.
• Bestimmung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zwischen Referenzlaboren.
• Ermittlung der tatsächlichen Kosten molekularer Tests.
• Um die Fähigkeit der Patienten zu bestimmen, die Studie zu verstehen, und ihre Einstellung während der Wartezeit für den Test.
• Beurteilung der Fähigkeit der Patienten, die ihnen erläuterte Studie vollständig zu verstehen.

Sekundär - Machbarkeitsstudie

• Zur weiteren Identifizierung der auf EGFR reagierenden Untergruppe innerhalb der K-ras-Wildtyppopulation.

Primär - Endgültige Studie

• Vergleichen Sie die klinischen Ergebnisse von Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Darmkrebs und Tumoren mit geringer Topo-1-Expression, die mit Fluorouracil allein behandelt wurden, im Vergleich zu Irinotecanhydrochlorid, Fluorouracil und Leucovorin-Kalzium (IrMdG).
• Vergleichen Sie das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Tumoren mit hoher Topo-1-Expression, die mit Oxaliplatin und IrMdG behandelt wurden, im Vergleich zu IrMdG allein.
• Vergleichen Sie die Ansprechrate bei Patienten mit K-ras-Wildtyp-Tumor, die mit Cetuximab und IrMdG behandelt wurden, im Vergleich zu IrMdG allein.
• Vergleichen Sie die Ansprechrate bei Patienten mit K-ras-mutierten Tumoren, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie auf die mit Bevacizumab und IrMdG behandelte EGFR-Hemmung ansprechen, im Vergleich zu IrMdG allein.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische, zweiteilige Studie.

• Teil I (Machbarkeitsstudie): Sobald die Zustimmung zur Freigabe des Gewebeblocks eingeholt wurde und der Patient registriert ist, wird der Block bei der Pathologieabteilung beantragt. Damit beginnt die Frist von 10 Arbeitstagen. Die Behandlung beginnt, sobald die Ergebnisse der Untersuchung vorliegen. In diesem Zeitraum werden folgende Auswertungen durchgeführt:

  • Die Häufigkeit der EGFR-Genamplifikation bei FISH, PI3K-Genmutation, PTEN-Verlust durch IHC, Schätzung der mRNA für EGFR-Liganden (Amphiregulin und Epiregulin) und andere Proteinbewertungen.
  • Eine Bewertung der Auswirkungen auf die Verwendung oder weitere Untersuchung dieser Marker in der Hauptstudie.
  • Patienten, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, und (sofern sie mit der Datenerhebung einverstanden sind) Patienten, die die Teilnahme an der Studie ablehnen, füllen einen Fragebogen aus, in dem die Fähigkeit der Patienten beurteilt wird, die Studie, wie sie ihnen erklärt wurde, vollständig zu verstehen.
  • Die Patienten werden vor der Zuteilung der Behandlung zu ihrer Einstellung zur für Tumortests erforderlichen Wartezeit befragt.

• Teil II (endgültige Studie): Die Patienten werden nach der Verfügbarkeit beider Labortests (K-ras-Mutation [ja vs. nein], BRAF-Mutation [ja vs. nein] und Topoisomerase-1-Expression [Topo-1] [niedrig vs. hoch] stratifiziert ]). Die Patienten werden basierend auf ihren Biomarker-Testergebnissen einer von vier Behandlungsgruppen zugeordnet.

  • Gruppe 1 (niedriges Topo-1 und sowohl K-ras als auch BRAF-Wildtyp): Die Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt.

    • Arm I (Regime A [IrMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid IV über 30 Minuten, Leucovorin-Kalzium IV über 2 Stunden und Fluorouracil IV-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 46 Stunden am Tag 1. Die Behandlung wird mindestens 6 Monate lang alle 2 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
    • Arm II (Regime B [MdG]): Die Patienten erhalten Leucovorin-Kalzium i.v. über 2 Stunden und einen Fluorouracil-i.v.-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 46 Stunden am ersten Tag. Die Behandlung wird mindestens 6 Monate lang alle 2 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
    • Arm III (Regime D [IrMdG und Cetuximab]): Die Patienten erhalten Cetuximab i.v. über 1–2 Stunden, Irinotecanhydrochlorid i.v. über 30 Minuten, Leucovorin-Kalzium i.v. über 2 Stunden und einen Fluorouracil-i.v.-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 46 Stunden am ersten Tag. Die Behandlung wird mindestens 6 Monate lang alle 2 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

  • Gruppe 2 (niedriges Topo-1 und entweder K-ras- oder BRAF-Mutation): Die Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt.

    • Arm I (Regime A [IrMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil wie in Gruppe 1, Arm I.
    • Arm II (Regime B [MdG]): Die Patienten erhalten Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil wie in Gruppe 1, Arm II.
    • Arm III (Regime E [IrMdG und Bevacizumab]): Die Patienten erhalten Bevacizumab i.v. über 30–90 Minuten, Irinotecanhydrochlorid i.v. über 30 Minuten, Leucovorin-Kalzium i.v. über 2 Stunden und einen Fluorouracil-i.v.-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 46 Stunden am Tag 1. Die Behandlung wird mindestens 6 Monate lang alle 2 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

  • Gruppe 3 (hohes Topo-1 und sowohl K-ras als auch BRAF-Wildtyp): Die Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt.

    • Arm I (Regime A [IrMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil wie in Gruppe 1, Arm I.
    • Arm II (Regime C [IrOxMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid IV über 30 Minuten, Leucovorin-Calcium IV über 2 Stunden, Oxaliplatin IV über 2 Stunden und einen Fluorouracil-IV-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 46 Stunden am Tag 1. Die Behandlung wird mindestens 6 Monate lang alle 2 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
    • Arm III (Regime D [IrMdG und Cetuximab]): Die Patienten erhalten Cetuximab, Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil IV wie in Gruppe 1, Arm III.

  • Gruppe 4 (hohes Topo-1 und entweder K-ras- oder BRAF-Mutation): Die Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt.

    • Arm I (Regime A [IrMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil wie in Gruppe 1, Arm I.
    • Arm II (Regime C [IrOxMdG]): Die Patienten erhalten Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium, Oxaliplatin und Fluorouracil wie in Gruppe 3, Arm II.
    • Arm III (Regime E [IrMdG und Bevacizumab]): Die Patienten erhalten Bevacizumab, Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil IV als Gruppe 2, Arm III.

Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten regelmäßig nachuntersucht.

PROJEKTIERTE RECHNUNG: Insgesamt werden 240 Patienten für die Machbarkeitsstudie und etwa 3.000 Patienten für die endgültige Studie rekrutiert.