Studie van het testen van tumorweefsel bij het selecteren van een behandeling voor patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde colorectale kanker

DOELSTELLINGEN:

Primair - Haalbaarheidsstudie

• Het bepalen van het aantal instemmende patiënten dat een in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumor kan voorzien.
• Om de haalbaarheid van topoisomerase-1 (topo-1) IHC en K-ras te bepalen, moet de bepaling van de BRAF-mutatiestatus worden voltooid binnen 10 werkdagen na initiële toestemming.
• Om de reproduceerbaarheid van resultaten tussen referentielaboratoria te bepalen.
• Om de werkelijke kosten van moleculair testen te bepalen.
• Om het vermogen van de patiënten om het onderzoek te begrijpen en hun houding tijdens de wachttijd voor het testen te bepalen.
• Om het vermogen van patiënten te beoordelen om de proef volledig te begrijpen, zoals aan hen is uitgelegd.

Secundair - Haalbaarheidsstudie

• Om de EGFR-responsieve subset binnen de K-ras wildtype populatie verder te identificeren.

Primair - definitieve studie

• Vergelijk de klinische resultaten van patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde colorectale kanker en tumoren met een lage topo-1-expressie behandeld met alleen fluorouracil versus irinotecanhydrochloride, fluorouracil en leucovorinecalcium (IrMdG).
• Vergelijk de progressievrije overleving van patiënten met tumoren met hoge topo-1-expressie behandeld met oxaliplatine en IrMdG versus alleen IrMdG.
• Vergelijk het responspercentage bij patiënten met wildtype K-ras-tumor behandeld met cetuximab en IrMdG versus alleen IrMdG.
• Vergelijk het responspercentage bij patiënten met K-ras-gemuteerde tumoren van wie het onwaarschijnlijk is dat ze reageren op EGFR-remming behandeld met bevacizumab en IrMdG versus alleen IrMdG.

OVERZICHT: Dit is een multicenter, 2-delige studie.

• Deel I (haalbaarheidsonderzoek): Nadat de toestemming voor het vrijgeven van weefselblokkering is verkregen en de patiënt is geregistreerd, wordt de blokkering aangevraagd bij de afdeling Pathologie. Hiermee begint de tijdlijn van 10 werkdagen. De behandeling start zodra de uitslag van het onderzoek bekend is. Gedurende deze periode worden de volgende evaluaties uitgevoerd:

  • De frequentie van EGFR-genamplificatie op FISH, PI3K-genmutatie, PTEN-verlies door IHC, schatting van mRNA voor EGFR-liganden (amphireguline en epireguline) en andere eiwitbeoordelingen.
  • Een evaluatie van de impact op het gebruik of verder onderzoek van deze markers in het hoofdonderzoek.
  • Patiënten die instemmen met deelname aan het onderzoek en (indien ingestemd met het verzamelen van gegevens) patiënten die weigeren deel te nemen aan het onderzoek, vullen een vragenlijst in om te beoordelen in hoeverre patiënten in staat zijn het onderzoek volledig te begrijpen, zoals aan hen is uitgelegd.
  • Voorafgaand aan de toewijzing van de behandeling worden patiënten geïnterviewd over hun houding ten opzichte van de wachttijd die nodig is voor het testen van tumoren.

• Deel II (definitieve studie): Patiënten worden gestratificeerd volgens beschikbaarheid van beide laboratoriumtests (K-ras-mutatie [ja versus nee], BRAF-mutatie [ja versus nee] en topoisomerase-1 [topo-1]-expressie [laag versus hoog ]). Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 4 behandelingsgroepen op basis van hun biomarkertestresultaten.

  • Groep 1 (laag topo-1 en zowel K-ras als BRAF wildtype): Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsarmen.

    • Arm I (regime A [IrMdG]): Patiënten krijgen irinotecan hydrochloride IV gedurende 30 minuten, leucovorine calcium IV gedurende 2 uur en fluorouracil IV bolus gevolgd door een infuus gedurende 46 uur op dag 1. De behandeling wordt gedurende ten minste 6 maanden om de 2 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
    • Arm II (regime B [MdG]): Patiënten krijgen leucovorine calcium IV gedurende 2 uur en fluorouracil IV bolus gevolgd door infusie gedurende 46 uur op dag 1. De behandeling wordt gedurende ten minste 6 maanden om de 2 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
    • Arm III (regime D [IrMdG en cetuximab]): Patiënten krijgen cetuximab IV gedurende 1-2 uur, irinotecan hydrochloride IV gedurende 30 minuten, leucovorine calcium IV gedurende 2 uur en fluorouracil IV bolus gevolgd door infusie gedurende 46 uur op dag 1. De behandeling wordt gedurende ten minste 6 maanden om de 2 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

  • Groep 2 (lage topo-1 en K-ras- of BRAF-mutatie): Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsarmen.

    • Arm I (regime A [IrMdG]): Patiënten krijgen irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium en fluorouracil zoals in groep 1, arm I.
    • Arm II (regime B [MdG]): Patiënten krijgen leucovorinecalcium en fluorouracil zoals in groep 1, arm II.
    • Arm III (regime E [IrMdG en bevacizumab]): Patiënten krijgen bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten, irinotecan hydrochloride IV gedurende 30 minuten, leucovorine calcium IV gedurende 2 uur en fluorouracil IV bolus gevolgd door infusie gedurende 46 uur op dag 1. De behandeling wordt gedurende ten minste 6 maanden om de 2 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

  • Groep 3 (hoge topo-1 en zowel K-ras als BRAF wildtype): Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsarmen.

    • Arm I (regime A [IrMdG]): Patiënten krijgen irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium en fluorouracil zoals in groep 1, arm I.
    • Arm II (regime C [IrOxMdG]): Patiënten krijgen irinotecan hydrochloride IV gedurende 30 minuten, leucovorine calcium IV gedurende 2 uur, oxaliplatine IV gedurende 2 uur en fluorouracil IV bolus gevolgd door infusie gedurende 46 uur op dag 1. De behandeling wordt gedurende ten minste 6 maanden om de 2 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
    • Arm III (regime D [IrMdG en cetuximab]): Patiënten krijgen cetuximab, irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium en fluorouracil IV zoals in groep 1, arm III.

  • Groep 4 (hoge topo-1 en K-ras- of BRAF-mutatie): Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsarmen.

    • Arm I (regime A [IrMdG]): Patiënten krijgen irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium en fluorouracil zoals in groep 1, arm I.
    • Arm II (regime C [IrOxMdG]): Patiënten krijgen irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium, oxaliplatine en fluorouracil zoals in groep 3, arm II.
    • Arm III (regime E [IrMdG en bevacizumab]): Patiënten krijgen bevacizumab, irinotecanhydrochloride, leucovorinecalcium en fluorouracil IV als groep 2, arm III.

Na voltooiing van de studietherapie worden patiënten periodiek opgevolgd.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen in totaal 240 patiënten worden opgebouwd voor de haalbaarheidsstudie en ongeveer 3.000 patiënten zullen worden opgebouwd voor de definitieve studie.