Étude des tests de tissus tumoraux dans la sélection du traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou localement avancé

OBJECTIFS:

Primaire - Étude de faisabilité

• Déterminer la proportion de patients consentants qui peuvent fournir un bloc inclus en paraffine et fixé au formol contenant une tumeur.
• Pour déterminer la faisabilité de la topoisomérase-1 (topo-1) IHC et K-ras, la détermination du statut mutationnel BRAF est terminée avec 10 jours ouvrables de consentement initial.
• Déterminer la reproductibilité des résultats entre laboratoires de référence.
• Déterminer les coûts réels des tests moléculaires.
• Déterminer la capacité des patients à comprendre l'étude et leur attitude pendant la période d'attente pour le test.
• Évaluer la capacité des patients à comprendre pleinement l'essai tel qu'il leur a été expliqué.

Secondaire - Étude de faisabilité

• Identifier davantage le sous-ensemble sensible à l'EGFR au sein de la population de type sauvage K-ras.

Primaire - Étude définitive

• Comparez les résultats cliniques de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou localement avancé et de tumeurs à faible expression de topo-1 traités avec du fluorouracile seul par rapport au chlorhydrate d'irinotécan, au fluorouracile et à la leucovorine calcique (IrMdG).
• Comparer la survie sans progression des patients atteints de tumeurs exprimant fortement le topo-1 traités par l'oxaliplatine et l'IrMdG par rapport à l'IrMdG seul.
• Comparez le taux de réponse chez les patients atteints d'une tumeur de type sauvage K-ras traités par cetuximab et IrMdG par rapport à IrMdG seul.
• Comparez le taux de réponse chez les patients atteints de tumeurs mutantes K-ras qui sont peu susceptibles de répondre à l'inhibition de l'EGFR traités par bevacizumab et IrMdG par rapport à IrMdG seul.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique en 2 parties.

• Partie I (étude de faisabilité) : Une fois que le consentement pour la libération du bloc de tissus a été obtenu et que le patient est enregistré, le bloc est demandé au service de pathologie. Cela commence la ligne de temps de 10 jours ouvrables. Le traitement commence une fois que les résultats des tests sont connus. Les évaluations suivantes sont effectuées pendant cette période :

  • La fréquence d'amplification du gène EGFR sur FISH, la mutation du gène PI3K, la perte de PTEN par IHC, l'estimation de l'ARNm pour les ligands de l'EGFR (amphiréguline et épiréguline) et d'autres évaluations de protéines.
  • Une évaluation de l'impact sur l'utilisation ou une investigation plus poussée de ces marqueurs dans l'étude principale.
  • Les patients consentant à participer à l'essai et (s'ils sont d'accord avec la collecte de données) les patients refusant de participer à l'essai remplissent un questionnaire évaluant la capacité des patients à comprendre pleinement l'essai, comme cela leur a été expliqué.
  • Les patients sont interrogés avant l'attribution du traitement sur leurs attitudes à l'égard de la période d'attente nécessaire pour le dépistage des tumeurs.

• Partie II (étude définitive) : les patients sont stratifiés en fonction de la disponibilité des deux tests de laboratoire (mutation K-ras [oui vs non], mutation BRAF [oui vs non] et expression de la topoisomérase-1 [topo-1] [faible vs élevée ]). Les patients sont affectés à 1 des 4 groupes de traitement en fonction de leurs résultats de test de biomarqueurs.

  • Groupe 1 (faible topo-1 et à la fois K-ras et BRAF de type sauvage) : les patients sont randomisés dans l'un des 3 bras de traitement.

    • Bras I (schéma A [IrMdG]) : les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan IV pendant 30 minutes, de la leucovorine calcique IV pendant 2 heures et un bolus IV de fluorouracile suivi d'une perfusion pendant 46 heures le jour 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines pendant au moins 6 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
    • Bras II (schéma B [MdG]) : les patients reçoivent de la leucovorine calcique IV pendant 2 heures et un bolus IV de fluorouracile suivi d'une perfusion pendant 46 heures le jour 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines pendant au moins 6 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
    • Bras III (schéma D [IrMdG et cetuximab]) : les patients reçoivent du cétuximab IV pendant 1 à 2 heures, du chlorhydrate d'irinotécan IV pendant 30 minutes, de la leucovorine calcique IV pendant 2 heures et un bolus IV de fluorouracile suivi d'une perfusion pendant 46 heures le jour 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines pendant au moins 6 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

  • Groupe 2 (faible topo-1 et mutation K-ras ou BRAF) : les patients sont randomisés dans l'un des 3 bras de traitement.

    • Bras I (régime A [IrMdG]) : Les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique et du fluorouracile comme dans le groupe 1, bras I.
    • Bras II (régime B [MdG]) : les patients reçoivent de la leucovorine calcique et du fluorouracile comme dans le groupe 1, bras II.
    • Bras III (schéma E [IrMdG et bevacizumab]) : les patients reçoivent du bevacizumab IV pendant 30 à 90 minutes, du chlorhydrate d'irinotécan IV pendant 30 minutes, de la leucovorine calcique IV pendant 2 heures et un bolus IV de fluorouracile suivi d'une perfusion pendant 46 heures le jour 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines pendant au moins 6 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

  • Groupe 3 (topo-1 élevé et à la fois K-ras et BRAF de type sauvage) : les patients sont randomisés dans l'un des 3 bras de traitement.

    • Bras I (régime A [IrMdG]) : Les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique et du fluorouracile comme dans le groupe 1, bras I.
    • Bras II (schéma C [IrOxMdG]) : les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan IV pendant 30 minutes, de la leucovorine calcique IV pendant 2 heures, de l'oxaliplatine IV pendant 2 heures et un bolus IV de fluorouracile suivi d'une perfusion pendant 46 heures le jour 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines pendant au moins 6 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
    • Bras III (régime D [IrMdG et cetuximab]) : les patients reçoivent du cétuximab, du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique et du fluorouracile IV comme dans le groupe 1, bras III.

  • Groupe 4 (topo-1 élevé et mutation K-ras ou BRAF) : les patients sont randomisés dans l'un des 3 bras de traitement.

    • Bras I (régime A [IrMdG]) : Les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique et du fluorouracile comme dans le groupe 1, bras I.
    • Bras II (régime C [IrOxMdG]) : les patients reçoivent du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique, de l'oxaliplatine et du fluorouracile comme dans le groupe 3, bras II.
    • Bras III (régime E [IrMdG et bevacizumab]) : les patients reçoivent du bevacizumab, du chlorhydrate d'irinotécan, de la leucovorine calcique et du fluorouracile IV dans le groupe 2, bras III.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.

ACCRUALISATION PROJETÉE : Un total de 240 patients seront comptabilisés pour l'étude de faisabilité et environ 3 000 patients seront comptabilisés pour l'étude définitive.