Studie av tumörvävnadstestning vid val av behandling för patienter med metastaserad eller lokalt avancerad kolorektal cancer

MÅL:

Primär - Förstudie

• För att bestämma andelen samtyckande patienter som kan tillhandahålla en formalinfixerad paraffininbäddad tumör innehållande tumör.
• För att fastställa genomförbarheten av topoisomeras-1 (topo-1) IHC och K-ras, slutförs BRAF-mutationsstatusbestämning med 10 arbetsdagar efter initialt samtycke.
• Att bestämma reproducerbarhet av resultat mellan referenslaboratorier.
• För att fastställa de verkliga kostnaderna för molekylär testning.
• Att fastställa patienternas förmåga att förstå studien och deras inställning under väntetiden för testning.
• Att bedöma patienternas förmåga att fullt ut förstå prövningen som förklarats för dem.

Sekundär - Förstudie

• För att ytterligare identifiera den EGFR-responsiva undergruppen inom K-ras vildtypspopulationen.

Primär - Definitiv studie

• Jämför de kliniska resultaten av patienter med metastaserad eller lokalt avancerad kolorektal cancer och lågt topo-1-uttryckande tumörer som behandlats med enbart fluorouracil jämfört med irinotekanhydroklorid, fluorouracil och leukovorinkalcium (IrMdG).
• Jämför den progressionsfria överlevnaden för patienter med högt topo-1-uttryckande tumörer behandlade med oxaliplatin och IrMdG jämfört med enbart IrMdG.
• Jämför svarsfrekvensen hos patienter med K-ras vildtypstumör som behandlats med cetuximab och IrMdG jämfört med enbart IrMdG.
• Jämför svarsfrekvensen hos patienter med K-ras-muterade tumörer som sannolikt inte svarar på EGFR-hämning behandlade med bevacizumab och IrMdG jämfört med enbart IrMdG.

DISPLAY: Detta är en multicenterstudie i två delar.

• Del I (feasibility study): När samtycke för vävnadsblockfrisättning har erhållits och patienten är registrerad, begärs spärren från patologiska avdelningen. Detta börjar tidslinjen på 10 arbetsdagar. Behandlingen påbörjas när resultatet av testet är känt. Följande utvärderingar görs under denna period:

  • Frekvensen av EGFR-genamplifiering på FISH, PI3K-genmutation, PTEN-förlust genom IHC, uppskattning av mRNA för EGFR-ligander (amfiregulin och epiregulin) och andra proteinbedömningar.
  • En utvärdering av påverkan på användningen eller vidare undersökning av dessa markörer i huvudstudien.
  • Patienter som samtycker till prövningen och (om de accepterar datainsamling) patienter som vägrar att delta i prövningen fyller i ett frågeformulär som bedömer patienternas förmåga att helt förstå prövningen som förklarats för dem.
  • Patienterna intervjuas före tilldelning av behandling om deras inställning till den väntetid som krävs för tumörtestning.

• Del II (definitiv studie): Patienterna stratifieras enligt tillgängligheten av båda laboratorietester (K-ras-mutation [ja vs nej], BRAF-mutation [ja vs nej] och topoisomeras-1 [topo-1] uttryck [lågt vs högt] ]). Patienterna tilldelas 1 av 4 behandlingsgrupper baserat på deras biomarkörtestresultat.

  • Grupp 1 (lågt topo-1 och både K-ras och BRAF vildtyp): Patienterna randomiseras till 1 av 3 behandlingsarmar.

    • Arm I (regim A [IrMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid IV under 30 minuter, leukovorinkalcium IV under 2 timmar och fluorouracil IV-bolus följt av infusion under 46 timmar på dag 1. Behandlingen upprepas varannan vecka i minst 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
    • Arm II (regim B [MdG]): Patienterna får leukovorin kalcium IV under 2 timmar och fluorouracil IV bolus följt av infusion under 46 timmar på dag 1. Behandlingen upprepas varannan vecka i minst 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
    • Arm III (regim D [IrMdG och cetuximab]): Patienterna får cetuximab IV under 1-2 timmar, irinotekanhydroklorid IV under 30 minuter, leucovorin kalcium IV under 2 timmar och fluorouracil IV-bolus följt av infusion under 46 timmar på dag 1. Behandlingen upprepas varannan vecka i minst 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

  • Grupp 2 (lågt topo-1 och antingen K-ras- eller BRAF-mutation): Patienterna randomiseras till 1 av 3 behandlingsarmar.

    • Arm I (regim A [IrMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och fluorouracil som i grupp 1, arm I.
    • Arm II (regim B [MdG]): Patienterna får leukovorinkalcium och fluorouracil som i grupp 1, arm II.
    • Arm III (regim E [IrMdG och bevacizumab]): Patienterna får bevacizumab IV under 30-90 minuter, irinotekanhydroklorid IV under 30 minuter, leukovorinkalcium IV under 2 timmar och fluorouracil IV-bolus följt av infusion under 46 timmar på dag 1. Behandlingen upprepas varannan vecka i minst 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

  • Grupp 3 (hög topo-1 och både K-ras och BRAF vildtyp): Patienterna randomiseras till 1 av 3 behandlingsarmar.

    • Arm I (regim A [IrMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och fluorouracil som i grupp 1, arm I.
    • Arm II (regim C [IrOxMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid IV under 30 minuter, leukovorinkalcium IV under 2 timmar, oxaliplatin IV under 2 timmar och fluorouracil IV-bolus följt av infusion under 46 timmar på dag 1. Behandlingen upprepas varannan vecka i minst 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
    • Arm III (regim D [IrMdG och cetuximab]): Patienterna får cetuximab, irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och fluorouracil IV som i grupp 1, arm III.

  • Grupp 4 (hög topo-1 och antingen K-ras- eller BRAF-mutation): Patienterna randomiseras till 1 av 3 behandlingsarmar.

    • Arm I (regim A [IrMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och fluorouracil som i grupp 1, arm I.
    • Arm II (regim C [IrOxMdG]): Patienterna får irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium, oxaliplatin och fluorouracil som i grupp 3, arm II.
    • Arm III (regim E [IrMdG och bevacizumab]): Patienterna får bevacizumab, irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och fluorouracil IV som grupp 2, arm III.

Efter avslutad studieterapi följs patienterna upp regelbundet.

PROJEKTERAD UPPLÄGGNING: Totalt 240 patienter kommer att samlas in för förstudien och cirka 3 000 patienter kommer att ackumuleras för den definitiva studien.