帕比司他联合索拉非尼治疗肾癌、软组织癌或肺癌的研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性或女性患者
2. ≤ 2 的 ECOG 性能状态
3. 能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书

4. A 部分（剂量递增）：所有组织学类型的组织学或细胞学记录的转移性肾细胞癌 (RCC)，软组织肉瘤 (STS) 仅限于以下组织学：血管肉瘤、脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，或非鳞状非小-细胞肺癌 (NSCLC)。 B 部分 (RCC) 和 C (NSCLC) 和 D (STS)（扩大队列）。 RCC 患者必须患有进行性转移性疾病并接受至少一种多激酶抑制剂（例如索拉非尼/多吉美或舒尼替尼/索坦）或 mTOR 抑制剂（例如替西罗莫司）。 STS 患者必须患有进行性疾病并且接受过至少两种治疗方案（一线、二线治疗）。

   对于转移性非小细胞肺癌患者，他们必须接受过两种标准治疗方案（一线和二线治疗）。

   在 A 部分中，需要通过放射学和/或公认的血清肿瘤标志物可评估的疾病。 在 B、C 和 D 部分中，需要 RECIST 可测量的疾病

5. 预期寿命≥12周

6. 如果满足以下条件，患者可能已经接受过治疗：

   在注册之前，患者必须已经从任何治疗相关的毒性（脱发除外）中恢复到≤ CTC 1 级（如果稳定超过 3 个月，则疲劳和 2 级神经毒性是允许的）。

   1. 化疗：从治疗结束到注册研究之间必须至少经过 5 个药物的预测半衰期。 当无法获得半衰期时，将采用每日一次药物 2 周和频率较低的药物 3 周的原则，但建议与主要研究者讨论。
   2. 放疗：如果患者在登记前已经从放疗的急性毒性反应中恢复过来，则他们之前可能接受过不超过骨髓储备 25% 的放疗。 从对非目标病灶的放射治疗结束到注册进入研究之间必须至少间隔 7 天（目标病灶至少 28 天）。
   3. 手术：允许之前的手术，前提是伤口在注册前已经愈合。

7. 患者必须符合以下实验室标准：

   • 血液学：
   • 中性粒细胞计数 >1500/mm3
   • 血小板计数 > 100,000/mm3L
   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
   • 生物化学：
   • AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 5.0 x ULN（如果转氨酶升高是由于疾病引起）
   • 血清胆红素≤ 1.5 x ULN
   • 血清肌酐 ≤ 2.0 x ULN 或 24 小时肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟
   • 总血清钙（针对血清白蛋白校正）或离子钙 ≥ LLN
   • 血清钾≥LLN
   • 血清钠≥LLN
   • 血清白蛋白 ≥ LLN 或 2.5 g/dl
   • 可入组因骨转移导致碱性磷酸酶升高的患者
8. INR < 1.5 或 PT/PTT 在正常范围内。 可以允许接受华法林或肝素等药物抗凝治疗的患者参加。 对于服用华法林的患者，应在开始使用索拉非尼/LBH589 之前测量 INR，并至少每周监测一次，或按照当地护理标准进行监测，直至 INR 稳定。 LBH589 和索拉非尼可能会提高香豆素衍生物患者的 INR
9. 患者的临床甲状腺功能必须正常（患者可能正在接受甲状腺激素替代治疗）'
10. 基线 MUGA 或 ECHO 必须证明 LVEF ≥ 机构正常值的下限
11. 允许包括双膦酸盐在内的支持疗法。 允许先前使用骨髓和红细胞生长因子支持，但不能在研究开始后 2 周内使用。 研究中不允许初级预防性使用骨髓和红细胞生长因子，但如果在 ≥ 3 级中性粒细胞减少或 ≥ 2 级贫血（血红蛋白）的记录后开始干预或二级预防是允许的
12. 患者必须便于重复给药和随访
13. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次接受研究治疗后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 并且必须愿意使用两种避孕方法，其中一种是研究期间和最后一次研究药物给药后 3 个月的屏障方法

排除标准：

1. 鳞状组织学的 NSCLC。
2. 先前用于治疗癌症的 HDAC、DAC、HSP90 抑制剂或丙戊酸
3. 在研究期间或首次 LBH589 治疗前 5 天内因任何医疗状况需要丙戊酸的患者
4. 已知或疑似对索拉非尼或 LBH589 过敏

5. 心脏功能受损，包括以下任何一项：

   • 在参加研究之前用 QTc > 450 毫秒筛选心电图
   • 先天性长QT综合征患者
   • 持续性室性心动过速病史
   • 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
   • 心动过缓定义为心率 < 50 次/分钟。 装有起搏器且心率≥ 50 次/分钟的患者符合条件。
   • 进入研究后 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者
   • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
   • 右束支传导阻滞和左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
6. 不受控制的高血压
7. 合并使用有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物（见附录 1.-1）
8. 同时使用 CYP3A4 抑制剂（见附录 1.-2）
9. 腹泻未解决的患者 > CTCAE 1 级
10. 可能会显着改变口服 LBH589 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
11. 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况
12. 在开始研究药物前 4 周内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
13. 同时使用任何抗癌疗法或放射疗法

14. 怀孕或哺乳期妇女或育龄期妇女（WOCBP）在研究期间和治疗结束后 3 个月内不愿意使用双重屏障避孕方法。 这些避孕方法之一必须是屏障方法。 WOCBP 被定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经）。

    育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次口服 LBH589 后 7 天内进行血清妊娠试验阴性

15. 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后 3 个月内未使用双重避孕方法。 这些方法之一必须是避孕套
16. 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史的患者，除了经过治愈的宫颈 CIS 或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
17. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎呈阳性的患者；不需要对 HIV 和丙型肝炎进行基线检测
18. 有任何不遵守医疗方案或无法给予可靠知情同意的重要历史的患者
19. 有症状的脑转移不稳定，需要类固醇或抗癫痫药物治疗。
20. 血栓或栓塞事件，例如脑血管意外，包括过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作。
21. 研究药物首次给药后 4 周内肺出血/出血事件 > CTCAE 2 级。
22. 研究药物首次给药后 4 周内任何其他出血/出血事件 > CTCAE 3 级。
23. 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
24. 使用圣约翰草或利福平（rifampicin）。
25. 任何损害患者吞咽整颗药丸能力的情况。
26. 可能影响患者继续参与研究的活动性或不受控制的感染，或严重疾病或医疗状况。
27. 研究者认为会危及患者安全或通过使用该患者完成研究目标的可行性的任何其他情况。

注意：研究者必须确保参加研究的患者能够参与所有研究程序，包括剂量、毒性评估和随访，并有能力理解研究的要求并提供签署的知情同意书。