Panobinosztát vizsgálata szorafenibbel kombinációban vese-, lágyszövet- vagy tüdőrák esetén

Bevételi kritériumok:

1. 18 évesnél idősebb férfi vagy női betegek
2. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
3. Képes írásos beleegyezés megadására, amelyet a vizsgálatban való részvétel és a kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt szereztek meg

4. A rész (dózisemelés): Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált metasztatikus vesesejtes karcinóma (RCC) minden szövettani típusra, lágyszöveti szarkóma (STS), amely a következő szövettani kórképekre korlátozódik: angiosarcoma, liposarcoma és leiomyosarcoma, vagy nem laphám, nem kis- sejtes tüdőkarcinóma (NSCLC). B (RCC) és C (NSCLC) és D (STS) rész (bővített kohorsz). Az RCC-ben szenvedő betegeknek progresszív metasztatikus betegségben kell szenvedniük, és legalább egy multikináz-gátlót (pl. sorafenib/Nexavar vagy sunitinib/Sutent) vagy mTOR-gátlót (például temsirolimuszt) kell kapniuk. Az STS-ben szenvedő betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük, és legalább két terápiás sémát (első vonalbeli, második vonalbeli kezelést) kaptak.

   A metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknek két standard terápiás sémát kell kapniuk (első vonalbeli és második vonalbeli kezelés).

   Az A. részben radiológiailag értékelhető betegségre és/vagy elismert szérumtumormarkerre van szükség. A B, C és D részben a RECIST által mérhető betegség szükséges

5. A várható élettartam ≥ 12 hét

6. Előfordulhat, hogy a betegek korábban kezelésben részesültek, feltéve, hogy a következő feltételek teljesülnek:

   A regisztrálás előtt a betegeknek minden kezeléssel összefüggő toxicitásból (az alopecia kivételével) ≤ CTC 1-es fokozatig kell felépülniük (a fáradtság és a 2. fokozatú neurotoxicitás megengedett, ha több mint 3 hónapig stabil).

   1. Kemoterápia: A kezelés vége és a vizsgálatba való regisztráció között legalább 5 becsült felezési időnek kell eltelnie. Ha a felezési idők nem állnak rendelkezésre, a napi egyszeri gyógyszerek esetében a 2 hét, a ritkábban adott szerek esetében a 3 hét elvét alkalmazzák, de javasolt a vizsgálatvezetővel való megbeszélés.
   2. Sugárkezelés: Előfordulhat, hogy a betegek korábban olyan sugárkezelésben részesültek, amely nem haladta meg a csontvelő-tartalék 25%-át, feltéve, hogy a regisztráció előtt felépültek a sugárterápia akut, toxikus hatásaiból. Legalább 7 napnak kell eltelnie a sugárterápia befejezése és a nem célléziók között, valamint a vizsgálatba való regisztráció között (a célléziók esetében legalább 28 nap).
   3. Műtét: Korábbi műtét megengedett, feltéve, hogy a seb a regisztrációt megelőzően gyógyult.

7. A betegeknek meg kell felelniük a következő laboratóriumi kritériumoknak:

   • Hematológia:
   • Neutrophil szám >1500/mm3
   • Thrombocytaszám > 100 000/mm3L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Biokémia:
   • AST/SGOT és ALT/SGPT ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy ≤ 5,0-szerese ULN-nek, ha a transzamináz-emelkedést a betegség okozta
   • Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Szérum kreatinin ≤ 2,0 x ULN vagy 24 órás kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc
   • Teljes szérum kalcium (szérumalbuminra korrigálva) vagy ionizált kalcium ≥ LLN
   • Szérum kálium ≥ LLN
   • Szérum nátrium ≥ LLN
   • Szérum albumin ≥ LLN vagy 2,5 g/dl
   • Csontáttétek miatt bármely emelkedett alkalikus foszfatázzal rendelkező betegek bevonhatók
8. INR < 1,5 vagy PT/PTT a normál határokon belül. Azok a betegek, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal, engedélyezhetik a részvételt. Warfarint szedő betegeknél az INR-t a sorafenib/LBH589 kezelés megkezdése előtt meg kell mérni, és legalább hetente, vagy a helyi ellátási standardok szerint ellenőrizni kell, amíg az INR stabilizálódik. Az LBH589 és a sorafenib növelheti az INR-t a kumadin-származékokon
9. A betegeknek klinikailag euthyreosisban kell lenniük (a betegek pajzsmirigyhormon-pótlást kaphatnak)
10. A kiindulási MUGA-nak vagy az ECHO-nak igazolnia kell, hogy LVEF ≥ az intézményi normálérték alsó határa
11. Szupportív terápia, beleértve a biszfoszfonátokat is, megengedett. A mieloid és eritroid növekedési faktor támogatásának korábbi alkalmazása megengedett, de nem a vizsgálat megkezdését követő 2 héten belül. A mieloid és eritroid növekedési faktorok elsődleges profilaktikus alkalmazása nem megengedett a vizsgálaton belül, de a beavatkozás vagy a másodlagos profilaxis megengedett, ha azt a ≥ 3. fokozatú neutropénia vagy ≥ 2. fokozatú vérszegénység (hemoglobin) dokumentálása után kezdik meg.
12. A betegnek hozzáférhetőnek kell lennie az ismételt adagoláshoz és a nyomon követéshez
13. A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell mutatni a vizsgálati kezelés első beadását követő 7 napon belül. és hajlandónak kell lennie két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, amelyek közül az egyik gát módszer a vizsgálat során és 3 hónapig az utolsó vizsgált gyógyszer beadása után

Kizárási kritériumok:

1. Laphámszövettani NSCLC.
2. Korábbi HDAC, DAC, HSP90 inhibitorok vagy valproinsav rák kezelésére
3. Azok a betegek, akiknek a vizsgálat során vagy az első LBH589-kezelést megelőző 5 napon belül bármely egészségügyi állapot miatt valproinsavra lesz szükségük
4. Ismert vagy gyanított allergia a szorafenibre vagy az LBH589-re

5. Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét:

   • EKG szűrés 450 msec feletti QTc-vel a vizsgálatba való belépés előtt
   • Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
   • Tartós kamrai tachycardia anamnézisében
   • Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében
   • Bradycardia alatt 50 ütés/perc alatti pulzusszámot értünk. A pacemakerrel és ≥ 50 ütés/perc pulzusszámmal rendelkező betegek jogosultak.
   • Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül
   • Pangásos szívelégtelenség (NY Heart Association III. vagy IV. osztály)
   • Jobb oldali köteg ágblokk és bal elülső hemiblokk (bifazikuláris blokk)
6. Nem kontrollált magas vérnyomás
7. Torsades de pointes kialakulásának kockázatával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 1.-1. függelék)
8. CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 1.-2. függelék)
9. Megoldatlan hasmenésben szenvedő betegek > CTCAE 1. fokozat
10. A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális LBH589 felszívódását
11. Egyéb egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok
12. Olyan betegek, akiken 4 hétnél kisebb műtéten estek át a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
13. Bármilyen rákellenes terápia vagy sugárterápia egyidejű alkalmazása

14. Terhes vagy szoptató nők, illetve fogamzóképes korú nők (WOCBP), akik nem hajlandók kettős barrier fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat alatt és 3 hónappal a kezelés befejezése után. Ezen fogamzásgátlási módszerek egyikének gát módszernek kell lennie. A WOCBP olyan szexuálisan érett nők, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

    A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni az LBH589 első orális beadását követő 7 napon belül.

15. Férfi betegek, akiknek szexuális partnere WOCBP, nem alkalmaztak kettős fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során és 3 hónappal a kezelés befejezése után. Ezen módszerek egyikének óvszernek kell lennie
16. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében 5 éven belül más primer rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a méhnyak gyógyítóan kezelt CIS-jét, vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját
17. Humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy hepatitis C-re ismert pozitivitású betegek; HIV és hepatitis C kiindulási vizsgálata nem szükséges
18. Betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akik képtelenek megbízható, tájékozott beleegyezést adni
19. Tünetekkel járó agyi metasztázisok, amelyek nem stabilak, szteroidot vagy epilepszia elleni gyógyszert igényelnek.
20. Tromboliás vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa, beleértve az elmúlt 6 hónapon belüli átmeneti ischaemiás rohamokat.
21. Tüdővérzés/vérzés > CTCAE 2. fokozat a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
22. Bármilyen más, CTCAE 3. fokozatú vérzéses esemény a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
23. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
24. orbáncfű vagy rifampicin (rifampicin) alkalmazása.
25. Bármilyen állapot, amely rontja a beteg azon képességét, hogy lenyelje az egész tablettákat.
26. Aktív vagy ellenőrizetlen fertőzések, vagy súlyos betegségek vagy egészségügyi állapotok, amelyek megzavarhatják a beteg folyamatos részvételét a vizsgálatban.
27. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálati célok teljesítésének lehetőségét a páciens használatával.

Megjegyzés: A vizsgálóknak biztosítaniuk kell, hogy a vizsgálatba bevont betegek rendelkezésre álljanak minden vizsgálati eljáráshoz, beleértve az adagolást, a toxicitás értékelését és a nyomon követést, valamint képesek legyenek megérteni a vizsgálat követelményeit, és aláírt, tájékozott beleegyezést adni.