Studie van Panobinostat in combinatie met Sorafenib bij nier-, weke delen- of longkanker

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar oud
2. ECOG-prestatiestatus van ≤ 2
3. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd

4. Deel A (dosisescalatie): histologisch of cytologisch gedocumenteerd gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) van alle histologische typen, wekedelensarcoom (STS) beperkt tot de volgende histologieën: angiosarcoom, liposarcoom en leiomyosarcoom, of niet-plaveiselcel niet-klein- cel longcarcinoom (NSCLC). Deel B (RCC) en C (NSCLC) en D (STS) (uitgebreide cohorten). Patiënten met RCC moeten progressief gemetastaseerde ziekte hebben en ten minste één multikinaseremmer (bijv. sorafenib/Nexavar of sunitinib/Sutent) of een mTOR-remmer (bijv. Temsirolimus) hebben gekregen. Patiënten met STS moeten een progressieve ziekte hebben en ten minste twee therapeutische regimes hebben gekregen (eerstelijns- en tweedelijnsbehandelingen).

   Voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC moeten ze twee standaard therapeutische regimes hebben gekregen (eerstelijns- en tweedelijnsbehandelingen).

   In Deel A is evalueerbare ziekte door radiologie en/of een erkende serumtumormarker vereist. In delen B, C en D is meetbare ziekte door RECIST vereist

5. Voorspelde levensverwachting ≥ 12 weken

6. Patiënten kunnen eerdere therapie hebben gehad, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   Patiënten moeten voorafgaand aan de registratie zijn hersteld van alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten (met uitzondering van alopecia) tot ≤ CTC graad 1 (vermoeidheid en neurotoxiciteit van graad 2 zijn toegestaan ​​indien stabiel gedurende >3 maanden).

   1. Chemotherapie: er moeten minimaal 5 voorspelde halfwaardetijden van het middel zijn verstreken tussen het einde van de behandeling en de registratie voor het onderzoek. Als halfwaardetijden niet beschikbaar zijn, wordt het principe van 2 weken voor eenmaal daagse medicatie en 3 weken voor middelen die minder vaak worden gegeven, gehanteerd, maar overleg met de hoofdonderzoeker wordt aanbevolen.
   2. Bestraling: Patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gehad die niet meer dan 25% van de beenmergreserve heeft bereikt, op voorwaarde dat ze vóór registratie zijn hersteld van de acute, toxische effecten van radiotherapie. Er moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie voor niet-doellaesies en de registratie in het onderzoek (minimaal 28 dagen voor doellaesies).
   3. Chirurgie: Eerdere operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat wondgenezing heeft plaatsgevonden voorafgaand aan de registratie.

7. Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

   • Hematologie:
   • Aantal neutrofielen van >1500/mm3
   • Aantal bloedplaatjes van > 100.000/mm3L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Biochemie:
   • ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 x ULN als de transaminaseverhoging het gevolg is van betrokkenheid van de ziekte
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min
   • Totaal serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≥ LLN
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Serumnatrium ≥ LLN
   • Serumalbumine ≥ LLN of 2,5 g/dl
   • Patiënten met verhoogde alkalische fosfatase als gevolg van botmetastasen kunnen worden ingeschreven
8. INR < 1,5 of een PT/PTT binnen normale grenzen. Patiënten die een antistollingsbehandeling ondergaan met een middel zoals warfarine of heparine, mogen mogelijk deelnemen. Voor patiënten die warfarine gebruiken, moet de INR worden gemeten voorafgaand aan de start van sorafenib/LBH589 en ten minste wekelijks worden gecontroleerd, of zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard, totdat de INR stabiel is. LBH589 en sorafenib kunnen de INR verhogen bij mensen die coumadinederivaten gebruiken
9. Patiënten moeten klinisch euthyroïde zijn (patiënten kunnen schildklierhormoonvervanging krijgen)'
10. Baseline MUGA of ECHO moet LVEF ≥ de ondergrens van de institutionele normaal aantonen
11. Ondersteunende therapie inclusief bisfosfonaten is toegestaan. Eerder gebruik van myeloïde en erytroïde groeifactorondersteuning is toegestaan, maar niet binnen 2 weken na aanvang van de studie. Primair profylactisch gebruik van myeloïde en erytroïde groeifactoren is niet toegestaan ​​binnen het onderzoek, maar interventie of secundaire profylaxe is toegestaan ​​indien ingesteld na documentatie van ≥ graad 3 neutropenie of ≥ graad 2 anemie (hemoglobine)
12. Patiënt moet bereikbaar zijn voor herhaalde dosering en follow-up
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. en moet bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

1. NSCLC van squameuze histologie.
2. Eerdere HDAC-, DAC-, HSP90-remmers of valproïnezuur voor de behandeling van kanker
3. Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste LBH589-behandeling
4. Bekende of vermoede allergie voor sorafenib of LBH589

5. Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Screening ECG met een QTc > 450 msec voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek
   • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
   • Geschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie
   • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
   • Bradycardie gedefinieerd als hartslag < 50 slagen per minuut. Patiënten met een pacemaker en een hartslag ≥ 50 slagen per minuut komen in aanmerking.
   • Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek
   • Congestief hartfalen (NY Heart Association klasse III of IV)
   • Rechter bundeltakblok en linker voorste hemiblok (bifasiculair blok)
6. Ongecontroleerde hypertensie
7. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes (zie bijlage 1.-1)
8. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zie bijlage 1.-2)
9. Patiënten met aanhoudende diarree > CTCAE graad 1
10. Aantasting van gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van orale LBH589 aanzienlijk kan veranderen
11. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen
12. Patiënten die < 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
13. Gelijktijdig gebruik van een antikankertherapie of bestralingstherapie

14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die tijdens het onderzoek en 3 maanden na het einde van de behandeling geen anticonceptiemethode met dubbele barrière willen gebruiken. Een van deze anticonceptiemethoden moet een barrièremethode zijn. WOCBP wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerden).

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste orale toediening van LBH589 een negatieve serumzwangerschapstest hebben

15. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn, gebruiken geen dubbele anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en 3 maanden na het einde van de behandeling. Een van deze methoden moet een condoom zijn
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar anders dan curatief behandeld CIS van de cervix, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
17. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C; basislijntesten voor HIV en hepatitis C zijn niet vereist
18. Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om een ​​betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen
19. Symptomatische hersenmetastasen die niet stabiel zijn, steroïden of anti-epileptica nodig hebben.
20. Trombole of embolische voorvallen zoals een cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden.
21. Longbloeding/bloeding > CTCAE Graad 2 binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Elke andere bloeding/bloeding > CTCAE Graad 3 binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
24. Gebruik van sint-janskruid of rifampicine (rifampicine).
25. Elke aandoening die het vermogen van de patiënt om hele pillen door te slikken belemmert.
26. Actieve of ongecontroleerde infecties, of ernstige ziekten of medische aandoeningen die de voortdurende deelname van de patiënt aan het onderzoek kunnen belemmeren.
27. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of de haalbaarheid van het behalen van de onderzoeksdoelstellingen door het gebruik van deze patiënt in gevaar zou brengen.

Opmerking: Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat de patiënten die deelnemen aan het onderzoek beschikbaar zijn voor alle onderzoeksprocedures, inclusief dosering, toxiciteitsbeoordeling en follow-up, en in staat zijn om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.