Untersuchung von Panobinostat in Kombination mit Sorafenib bei Nieren-, Weichteil- oder Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2
3. Fähigkeit, vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

4. Teil A (Dosissteigerung): Histologisch oder zytologisch dokumentiertes metastasiertes Nierenzellkarzinom (RCC) aller histologischen Typen, Weichteilsarkom (STS), beschränkt auf die folgenden Histologien: Angiosarkom, Liposarkom und Leiomyosarkom, oder nicht-Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliges Karzinom. Zelllungenkarzinom (NSCLC). Teile B (RCC) und C (NSCLC) und D (STS) (erweiterte Kohorten). Patienten mit RCC müssen an einer fortschreitenden Metastasierung leiden und mindestens einen Multikinase-Inhibitor (z. B. Sorafenib/Nexavar oder Sunitinib/Sutent) oder einen mTOR-Inhibitor (z. B. Temsirolimus) erhalten haben. Patienten mit STS müssen eine fortschreitende Erkrankung haben und mindestens zwei Therapieschemata (Erstlinien- und Zweitlinienbehandlung) erhalten haben.

   Patienten mit metastasiertem NSCLC müssen zwei Standardtherapieschemata (Erstlinien- und Zweitlinienbehandlung) erhalten haben.

   In Teil A ist eine radiologisch bewertbare Erkrankung und/oder ein anerkannter Serumtumormarker erforderlich. In den Teilen B, C und D ist eine messbare Krankheit gemäß RECIST erforderlich

5. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

6. Patienten können eine vorherige Therapie erhalten haben, sofern die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten (mit Ausnahme von Alopezie) auf ≤ CTC Grad 1 (Müdigkeit und Neurotoxizität Grad 2 sind zulässig, wenn sie länger als 3 Monate stabil sind) erholt haben.

   1. Chemotherapie: Zwischen dem Ende der Behandlung und der Registrierung für die Studie müssen mindestens 5 vorhergesagte Halbwertszeiten des Wirkstoffs verstrichen sein. Wenn Halbwertszeiten nicht verfügbar sind, wird der Grundsatz von 2 Wochen für einmal tägliche Medikamente und 3 Wochen für seltener verabreichte Wirkstoffe übernommen, es wird jedoch eine Diskussion mit dem Hauptprüfarzt empfohlen.
   2. Bestrahlung: Patienten haben möglicherweise zuvor eine Strahlentherapie erhalten, die 25 % der Knochenmarkreserve nicht überschritten hat, sofern sie sich vor der Registrierung von den akuten, toxischen Auswirkungen der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen und der Registrierung in der Studie müssen mindestens 7 Tage vergangen sein (mindestens 28 Tage für Zielläsionen).
   3. Chirurgische Eingriffe: Vorherige chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern die Wundheilung vor der Registrierung erfolgt ist.

7. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • Hämatologie:
   • Neutrophilenzahl von >1500/mm3
   • Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Biochemie:
   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn der Transaminase-Anstieg auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   • Gesamtserumkalzium (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Serumnatrium ≥ LLN
   • Serumalbumin ≥ LLN oder 2,5 g/dl
   • Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden
8. INR < 1,5 oder ein PT/PTT innerhalb normaler Grenzen. Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte der INR vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib/LBH589 gemessen und mindestens wöchentlich bzw. gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden, bis der INR stabil ist. LBH589 und Sorafenib können die INR bei Patienten erhöhen, die Coumadin-Derivate einnehmen
9. Die Patienten müssen klinisch euthyreot sein (Patienten können Schilddrüsenhormonersatz erhalten)‘
10. Bei Baseline-MUGA oder ECHO muss eine LVEF ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachgewiesen werden
11. Eine unterstützende Therapie einschließlich Bisphosphonaten ist zulässig. Eine vorherige Anwendung von myeloischen und erythroiden Wachstumsfaktoren zur Unterstützung ist zulässig, jedoch nicht innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn. Der primäre prophylaktische Einsatz von myeloischen und erythroiden Wachstumsfaktoren ist im Rahmen der Studie nicht zulässig, eine Intervention oder Sekundärprophylaxe ist jedoch zulässig, wenn sie nach der Dokumentation einer Neutropenie ≥ Grad 3 oder einer Anämie ≥ Grad 2 (Hämoglobin) eingeleitet wird.
12. Der Patient muss für eine wiederholte Dosierung und Nachsorge zugänglich sein
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. und muss bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist

Ausschlusskriterien:

1. NSCLC der Plattenepithel-Histologie.
2. Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Inhibitoren oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
3. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten LBH589-Behandlung Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen
4. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib oder LBH589

5. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms vor der Aufnahme in die Studie
   • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Vorgeschichte einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de pointes
   • Bradykardie definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz ≥ 50 Schlägen pro Minute.
   • Patienten mit einem Myokardinfarkt oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
   • Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der NY Heart Association)
   • Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifasikulärer Block)
6. Unkontrollierter Bluthochdruck
7. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de pointes zu verursachen (siehe Anhang 1.-1)
8. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (siehe Anhang 1.-2)
9. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 1
10. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem LBH589 erheblich beeinträchtigen kann
11. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
12. Patienten, die sich < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
13. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie

14. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach Ende der Behandlung eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein. WOCBP werden als geschlechtsreife Frauen definiert, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten).

    Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung von oralem LBH589 ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen

15. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein
16. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren, außer einem kurativ behandelten CIS des Gebärmutterhalses oder einem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
17. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Ein Basistest auf HIV und Hepatitis C ist nicht erforderlich
18. Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder mit der Unfähigkeit, eine verlässliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen
19. Symptomatische Hirnmetastasen, die nicht stabil sind, erfordern Steroide oder Antiepileptika.
20. Thrombolische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate.
21. Lungenblutung/-blutung > CTCAE Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis > CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
24. Verwendung von Johanniskraut oder Rifampicin (Rifampicin).
25. Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken.
26. Aktive oder unkontrollierte Infektionen oder schwere Krankheiten oder medizinische Beschwerden, die die weitere Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
27. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Durchführbarkeit der Studienziele durch die Verwendung dieses Patienten gefährden würde.

Hinweis: Die Prüfer müssen sicherstellen, dass die in die Studie aufgenommenen Patienten für alle Studienverfahren, einschließlich Dosierung, Toxizitätsbewertung und Nachsorge, zur Verfügung stehen und in der Lage sind, die Anforderungen der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben.