Panobinostaatin ja sorafenibin yhdistelmätutkimus munuais-, pehmytkudos- tai keuhkosyövissä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
2. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
3. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen osallistumista ja siihen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

4. Osa A (annoksen nostaminen): Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu metastaattinen munuaissolusyöpä (RCC) kaikista histologisista tyypeistä, pehmytkudossarkooma (STS), joka on rajoitettu seuraaviin histologioihin: angiosarkooma, liposarkooma ja leiomyosarkooma tai ei-squamous ei-pieni- solukeuhkosyöpä (NSCLC). Osat B (RCC) ja C (NSCLC) ja D (STS) (laajennetut kohortit). Potilailla, joilla on RCC, on oltava etenevä metastaattinen sairaus ja he ovat saaneet vähintään yhtä multikinaasi-inhibiittoria (esim. sorafenibi/Nexavar tai sunitinib/Sutent) tai mTOR-estäjää (esim. temsirolimuusi). STS-potilailla on oltava etenevä sairaus ja he ovat saaneet vähintään kaksi hoito-ohjelmaa (ensimmäisen linjan, toisen linjan hoitoja).

   Potilaiden, joilla on metastaattinen NSCLC, on täytynyt saada kaksi standardihoito-ohjelmaa (ensimmäisen ja toisen linjan hoito).

   Osassa A vaaditaan radiologian ja/tai tunnistetun seerumin kasvainmarkkerin perusteella arvioitava sairaus. Osissa B, C ja D vaaditaan RECISTin mitattavissa oleva sairaus

5. Arvioitu elinajanodote ≥ 12 viikkoa

6. Potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet hoitoa, mikäli seuraavat ehdot täyttyvät:

   Potilaiden on oltava toipuneet kaikista hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) ≤ CTC-asteelle 1 (väsymys ja hermotoksisuus asteen 2 kohdalla ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja > 3 kuukautta) ennen rekisteröintiä.

   1. Kemoterapia: Vähintään 5 aineen ennustettua puoliintumisaikaa on oltava kulunut hoidon päättymisen ja tutkimukseen rekisteröinnin välillä. Jos puoliintumisaikoja ei ole saatavilla, sovelletaan periaatetta, jonka mukaan kerran päivässä annettaville lääkkeille on 2 viikkoa ja harvemmin annettaville lääkkeille 3 viikkoa, mutta keskustelua päätutkijan kanssa suositellaan.
   2. Sädehoito: Potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet sädehoitoa, joka ei ole ylittänyt 25 % luuydinvarannosta, mikäli he ovat toipuneet sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen rekisteröintiä. Vähintään 7 päivää on kulunut sädehoidon päättymisestä muihin kuin kohdeleesioihin ja tutkimukseen rekisteröintiin (kohdeleesioiden osalta vähintään 28 päivää).
   3. Leikkaus: Aiempi leikkaus on sallittu, jos haava on parantunut ennen ilmoittautumista.

7. Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

   • Hematologia:
   • Neutrofiilien määrä > 1500/mm3
   • Verihiutaleiden määrä > 100 000/mm3L
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • Biokemia:
   • AST/SGOT ja ALT/SGPT ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 x ULN, jos transaminaasiarvojen nousu johtuu sairauden vaikutuksesta
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 x ULN tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
   • Seerumin kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) tai ionisoitu kalsium ≥ LLN
   • Seerumin kalium ≥ LLN
   • Seerumin natrium ≥ LLN
   • Seerumin albumiini ≥ LLN tai 2,5 g/dl
   • Potilaita, joilla on luumetastaaseista johtuen kohonnut alkalinen fosfataasi, voidaan ottaa mukaan
8. INR < 1,5 tai PT/PTT normaalien rajojen sisällä. Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa jollakin aineella, kuten varfariinilla tai hepariinilla, voidaan sallia osallistua. Varfariinia saavilla potilailla INR on mitattava ennen sorafenibi/LBH589-hoidon aloittamista ja sitä on seurattava vähintään viikoittain tai paikallisen hoitostandardin mukaisesti, kunnes INR on vakaa. LBH589 ja sorafenibi voivat nostaa INR-arvoa kumadiinijohdannaisilla.
9. Potilaiden on oltava kliinisesti eutyroidisia (potilailla saattaa olla kilpirauhashormonikorvaushoitoa)
10. Perustason MUGA:n tai ECHO:n on osoitettava LVEF ≥ institutionaalisen normaalin alaraja
11. Tukihoito, mukaan lukien bisfosfonaatit, on sallittu. Myeloidin ja erytroidisen kasvutekijätuen aikaisempi käyttö on sallittua, mutta ei 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta. Myeloidisten ja erytroidisten kasvutekijöiden ensisijainen profylaktinen käyttö ei ole sallittua tutkimuksessa, mutta interventio tai sekundaarinen profylaksi on sallittu, jos se aloitetaan ≥ asteen 3 neutropenian tai ≥ asteen 2 anemian (hemoglobiini) dokumentoinnin jälkeen.
12. Potilaan on oltava tavoitettavissa toistuvaa annostusta ja seurantaa varten
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon antamisesta. ja hänen on oltava valmis käyttämään kahta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

1. NSCLC of squamous histology.
2. Aiemmat HDAC-, DAC-, HSP90-estäjät tai valproiinihappo syövän hoitoon
3. Potilaat, jotka tarvitsevat valproiinihappoa mihin tahansa sairauteen tutkimuksen aikana tai 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä LBH589-hoitoa
4. Tunnettu tai epäilty allergia sorafenibille tai LBH589:lle

5. Heikentynyt sydämen toiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • EKG:n seulonta QTc:llä > 450 ms ennen tutkimukseen ilmoittautumista
   • Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
   • Pitkään jatkunut kammiotakykardia historiassa
   • Kaikki kammiovärinä tai torsades de pointes -historia
   • Bradykardia määritellään sykkeeksi alle 50 lyöntiä minuutissa. Potilaat, joilla on sydämentahdistin ja joiden syke on ≥ 50 lyöntiä minuutissa, ovat kelvollisia.
   • Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NY Heart Associationin luokka III tai IV)
   • Oikean nipun haarakatkos ja vasen anteriorinen hemiblock (kaksifasikulaarinen tukos)
6. Hallitsematon verenpainetauti
7. Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joilla on riski aiheuttaa torsades de pointes (katso liite 1.-1)
8. CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö (katso liite 1.-2)
9. Potilaat, joilla on parantumaton ripuli > CTCAE-aste 1
10. Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otetun LBH589:n imeytymistä
11. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet
12. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus alle 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
13. Minkä tahansa syövän vastaisen hoidon tai sädehoidon samanaikainen käyttö

14. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät ole halukkaita käyttämään kaksoisestemenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Yhden näistä ehkäisymenetelmistä on oltava estemenetelmä. WOCBP määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä oraalisen LBH589-annoksesta

15. Miespotilaat, joiden seksikumppanit ovat WOCBP:tä, eivät käyttäneet kaksinkertaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Yksi näistä tavoista on oltava kondomi
16. Potilaat, joilla on ollut 5 vuoden sisällä jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole parantavasti hoidettu kohdunkaulan CIS tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä
17. Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai hepatiitti C:lle; HIV:n ja hepatiitti C:n perustestiä ei vaadita
18. Potilaat, joilla on merkittävää historiaa lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämisestä tai jotka eivät pysty antamaan luotettavaa tietoon perustuvaa suostumusta
19. Oireiset aivometastaasit, jotka eivät ole stabiileja, vaativat steroideja tai epilepsialääkkeitä.
20. Tromboliset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset viimeisen 6 kuukauden aikana.
21. Keuhkoverenvuoto/verenvuoto > CTCAE Grade 2 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
22. Kaikki muut verenvuototapahtumat > CTCAE Grade 3 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
23. Vakava ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma.
24. Mäkikuisman tai rifampiinin (rifampisiini) käyttö.
25. Mikä tahansa tila, joka heikentää potilaan kykyä niellä kokonaisia ​​pillereitä.
26. Aktiiviset tai hallitsemattomat infektiot tai vakavat sairaudet tai sairaudet, jotka voivat häiritä potilaan jatkuvaa osallistumista tutkimukseen.
27. Mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai tutkimuksen tavoitteiden saavuttamisen mahdollisuutta käyttää tätä potilasta.

Huomautus: Tutkijoiden on varmistettava, että tutkimukseen otetut potilaat ovat käytettävissä kaikissa tutkimustoimenpiteissä, mukaan lukien annostelu, toksisuuden arviointi ja seuranta, ja että heillä on kyky ymmärtää tutkimuksen vaatimukset ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.