Undersøgelse af Panobinostat i kombination med sorafenib ved nyre-, bløddels- eller lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
2. ECOG Performance Status på ≤ 2
3. Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

4. Del A (dosiseskalering): Histologisk eller cytologisk dokumenteret metastatisk nyrecellekarcinom (RCC) af alle histologiske typer, bløddelssarkom (STS) begrænset til følgende histologier: angiosarkom, liposarkom og leiomyosarkom, eller ikke-pladeeplade ikke-små- celle lungekarcinom (NSCLC). Del B (RCC) og C (NSCLC) og D (STS) (udvidede kohorter). Patienter med RCC skal have progressiv metastatisk sygdom og have mindst én multikinasehæmmer (f.eks. sorafenib/Nexavar eller sunitinib/Sutent) eller en mTOR-hæmmer (f.eks. Temsirolimus). Patienter med STS skal have progressiv sygdom og have modtaget mindst to terapeutiske regimer (første-linje, anden-linje behandlinger).

   For patienter med metastatisk NSCLC skal de have modtaget to standard terapeutiske regimer (førstelinje- og andenlinjebehandlinger).

   I del A kræves evaluerbar sygdom ved radiologi og/eller en anerkendt serumtumormarkør. I del B, C og D kræves målbar sygdom med RECIST

5. Forventet forventet levetid ≥ 12 uger

6. Patienter kan have haft tidligere behandling, forudsat at følgende betingelser er opfyldt:

   Patienter skal være kommet sig fra enhver behandlingsrelateret toksicitet (med undtagelse af alopeci) til ≤ CTC grad 1 (træthed og neurotoksicitet ved grad 2 er tilladt, hvis stabil i >3 måneder) før registrering.

   1. Kemoterapi: Der skal være gået mindst 5 forudsagte halveringstider for midlet mellem afslutningen af ​​behandlingen og registreringen til undersøgelsen. Når halveringstider ikke er tilgængelige, vil princippet om 2 uger for medicin én gang dagligt og 3 uger for midler givet mindre hyppigt blive vedtaget, men drøftelse med hovedinvestigator anbefales.
   2. Stråling: Patienter kan have haft tidligere strålebehandling, der ikke har overskredet 25 % af knoglemarvsreserven, forudsat at de er kommet sig over de akutte, toksiske virkninger af strålebehandling før registrering. Der skal være gået mindst 7 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandling til ikke-mållæsioner og registrering i undersøgelsen (minimum 28 dage for mållæsioner).
   3. Operation: Tidligere operation er tilladt, forudsat at sårheling er sket inden registrering.

7. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • Hæmatologi:
   • Neutrofiltal på >1500/mm3
   • Blodpladetal på > 100.000/mm3L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Biokemi:
   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN, hvis transaminaseforhøjelsen skyldes sygdomsinvolvering
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
   • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ LLN
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Serumnatrium ≥ LLN
   • Serumalbumin ≥ LLN eller 2,5 g/dl
   • Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes
8. INR < 1,5 eller en PT/PTT inden for normale grænser. Patienter, der får antikoagulationsbehandling med et middel såsom warfarin eller heparin, kan få lov til at deltage. For patienter på warfarin bør INR måles før påbegyndelse af sorafenib/LBH589 og monitoreres mindst ugentligt eller som defineret af den lokale standard for pleje, indtil INR er stabil. LBH589 og sorafenib kan hæve INR hos dem på coumadinderivater
9. Patienter skal være klinisk euthyroide (patienter kan være på thyreoideahormonerstatning)'
10. Baseline MUGA eller ECHO skal demonstrere LVEF ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal
11. Understøttende behandling inklusive bisfosfonater er tilladt. Tidligere brug af myeloid og erythroid vækstfaktorstøtte er tilladt, men ikke inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen. Primær profylaktisk brug af myeloide og erythroide vækstfaktorer er ikke tilladt i undersøgelsen, men intervention eller sekundær profylakse er tilladt, hvis den iværksættes efter dokumentation for ≥ grad 3 neutropeni eller ≥ grad 2 anæmi (hæmoglobin)
12. Patienten skal være tilgængelig for gentagen dosering og opfølgning
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesbehandling. og skal være villig til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste undersøgelses lægemiddeladministration

Ekskluderingskriterier:

1. NSCLC af planocellulær histologi.
2. Tidligere HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
3. Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589-behandling
4. Kendt eller mistænkt allergi over for sorafenib eller LBH589

5. Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

   • Screening af EKG med en QTc > 450 msek før tilmelding til undersøgelsen
   • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
   • Bradykardi defineret som hjertefrekvens < 50 slag i minuttet. Patienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag i minuttet er berettigede.
   • Patienter med et myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter undersøgelsens start
   • Kongestiv hjertesvigt (NY Heart Association klasse III eller IV)
   • Højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifasikulær blok)
6. Ukontrolleret hypertension
7. Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes (Se bilag 1.-1)
8. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere (se bilag 1.-2)
9. Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 1
10. Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral LBH589 væsentligt
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande
12. Patienter, der har gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
13. Samtidig brug af enhver anti-cancerterapi eller strålebehandling

14. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse præventionsmetoder skal være en barrieremetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

    Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af oral LBH589

15. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, der ikke bruger en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse metoder skal være et kondom
16. Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år, bortset fra kurativt behandlet CIS i livmoderhalsen, eller basal- eller pladecellekarcinom i huden
17. Patienter med kendt positivitet for humant immundefektvirus (HIV) ) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet
18. Patienter med en betydelig historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke
19. Symptomatiske hjernemetastaser, som ikke er stabile, kræver steroider eller antiepileptisk medicin.
20. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom en cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder.
21. Lungeblødning/blødningshændelse > CTCAE Grade 2 inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
22. Enhver anden blødning/blødningshændelse > CTCAE Grade 3 inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
23. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
24. Brug af perikon eller rifampin (rifampicin).
25. Enhver tilstand, der forringer patientens evne til at sluge hele piller.
26. Aktive eller ukontrollerede infektioner eller alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, der kan forstyrre patientens løbende deltagelse i undersøgelsen.
27. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller gennemførligheden af ​​at fuldføre undersøgelsens mål ved at bruge denne patient.

Bemærk: Undersøgere skal sikre, at de patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil være tilgængelige for alle undersøgelsesprocedurer, herunder dosering, toksicitetsvurdering og opfølgning og have evnen til at forstå undersøgelsens krav og give underskrevet informeret samtykke.