Badanie panobinostatu w skojarzeniu z sorafenibem w raku nerki, tkanek miękkich lub płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
2. Stan sprawności ECOG ≤ 2
3. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur

4. Część A (zwiększanie dawki): potwierdzony histologicznie lub cytologicznie przerzutowy rak nerkowokomórkowy (RCC) wszystkich typów histologicznych, mięsak tkanek miękkich (MTM) ograniczony do następujących typów histologicznych: mięsak naczyniowy, tłuszczakomięsak i mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC). Części B (RCC) i C (NSCLC) oraz D (STS) (kohorty rozszerzone). Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym muszą mieć postępującą chorobę z przerzutami i otrzymywać co najmniej jeden inhibitor wielu kinaz (np. sorafenib/Nexavar lub sunitynib/Sutent) lub inhibitor mTOR (np. temsyrolimus). Pacjenci z MTM muszą mieć postępującą chorobę i otrzymać co najmniej dwa schematy leczenia (leczenie pierwszego i drugiego rzutu).

   Pacjenci z NSCLC z przerzutami muszą otrzymać dwa standardowe schematy leczenia (leczenie pierwszego i drugiego rzutu).

   W części A wymagana jest ocena choroby za pomocą radiologii i/lub rozpoznanego markera nowotworowego w surowicy. W częściach B, C i D wymagana jest mierzalna choroba według RECIST

5. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni

6. Pacjenci mogli mieć wcześniejszą terapię, o ile spełnione są następujące warunki:

   Przed rejestracją pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z leczeniem (z wyjątkiem łysienia) do stopnia ≤ 1 według CTC (zmęczenie i neurotoksyczność stopnia 2 są dopuszczalne, jeśli są stabilne przez > 3 miesiące).

   1. Chemioterapia: Między zakończeniem leczenia a rejestracją do badania musi upłynąć co najmniej 5 przewidywanych okresów półtrwania czynnika. Gdy okresy półtrwania nie są dostępne, zostanie przyjęta zasada 2 tygodni dla leków stosowanych raz dziennie i 3 tygodni dla leków podawanych rzadziej, ale zalecana jest dyskusja z głównym badaczem.
   2. Promieniowanie: Pacjenci mogli przejść wcześniej radioterapię, która nie przekroczyła 25% rezerwy szpiku kostnego, pod warunkiem, że przed rejestracją ustąpili po ostrych, toksycznych skutkach radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii zmian niedocelowych a rejestracją do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni (minimum 28 dni dla zmian docelowych).
   3. Chirurgia: Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że rana zagoiła się przed rejestracją.

7. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • Hematologia:
   • Liczba neutrofilów >1500/mm3
   • Liczba płytek > 100 000/mm3L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • Biochemia:
   • AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane zajęciem choroby
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
   • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albuminy w surowicy) lub wapń zjonizowany ≥ DGN
   • Stężenie potasu w surowicy ≥ DGN
   • Stężenie sodu w surowicy ≥ DGN
   • Albumina surowicy ≥ DGN lub 2,5 g/dl
   • Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania
8. INR < 1,5 lub PT/PTT w granicach normy. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe środkiem takim jak warfaryna lub heparyna mogą zostać dopuszczeni do udziału. U pacjentów przyjmujących warfarynę INR należy mierzyć przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem/LBH589 i monitorować co najmniej raz w tygodniu lub zgodnie z lokalnymi standardami opieki, aż do ustabilizowania się INR. LBH589 i sorafenib mogą podnosić INR u osób przyjmujących pochodne kumadyny
9. Pacjenci muszą być w klinicznie eutyreozie (pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej)”
10. Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w placówce
11. Dopuszczalna jest terapia wspomagająca obejmująca bisfosfoniany. Dopuszczalne jest wcześniejsze stosowanie wspomagania mieloidalnego i erytroidalnego czynnika wzrostu, ale nie w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania. Pierwotne profilaktyczne stosowanie mieloidalnych i erytroidalnych czynników wzrostu jest niedozwolone w ramach badania, ale interwencja lub profilaktyka wtórna jest dozwolona, ​​jeśli została wprowadzona po udokumentowaniu neutropenii ≥ 3. stopnia lub niedokrwistości ≥ 2. stopnia (hemoglobina)
12. Pacjent musi być dostępny w celu ponownego podania dawki i obserwacji
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku. i musi być gotowa do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. NSCLC o histologii płaskonabłonkowej.
2. Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
3. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym leczeniem LBH589
4. Znana lub podejrzewana alergia na sorafenib lub LBH589

5. Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:

   • Badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms przed włączeniem do badania
   • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
   • Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego
   • Każda historia migotania komór lub torsades de pointes
   • Bradykardia definiowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę. Kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca ≥ 50 uderzeń na minutę.
   • Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association)
   • Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
6. Niekontrolowane nadciśnienie
7. Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes (patrz Załącznik 1.-1)
8. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (patrz Aneks 1.-2)
9. Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopnia 1. wg CTCAE
10. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego LBH589
11. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia
12. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
13. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii

14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą stosować metody antykoncepcji podwójnej bariery w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod antykoncepcji musi być metoda mechaniczna. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).

    Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania doustnego LBH589

15. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod musi być prezerwatywa
16. Pacjenci z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat innego niż leczony leczony CIS szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
17. Pacjenci ze znanym dodatnim wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane
18. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody
19. Objawowe przerzuty do mózgu, które nie są stabilne, wymagają sterydów lub leków przeciwpadaczkowych.
20. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
21. Krwotok płucny/krwawienie > Stopień 2 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
22. Każdy inny krwotok/krwawienie > stopnia 3. wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
23. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
24. Stosowanie ziela dziurawca lub ryfampicyny (ryfampicyny).
25. Każdy stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek.
26. Aktywne lub niekontrolowane infekcje lub poważne choroby lub stany medyczne, które mogą zakłócać ciągły udział pacjenta w badaniu.
27. Każdy inny stan, który w opinii badacza zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub możliwości zrealizowania celów badania poprzez wykorzystanie tego pacjenta.

Uwaga: Badacze muszą upewnić się, że pacjenci włączeni do badania będą dostępni dla wszystkich procedur badawczych, w tym dawkowania, oceny toksyczności i obserwacji, oraz że będą w stanie zrozumieć wymagania badania i wyrazić świadomą zgodę podpisaną.