Изучение панобиностата в комбинации с сорафенибом при раке почки, мягких тканей или легкого

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
2. Состояние производительности ECOG ≤ 2
3. Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.

4. Часть А (увеличение дозы): Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический почечно-клеточный рак (ПКР) всех гистологических типов, саркома мягких тканей (СМТ), ограниченная следующими гистологическими вариантами: ангиосаркома, липосаркома и лейомиосаркома, или неплоскоклеточный немелкоклеточный рак. клеточный рак легкого (НМРЛ). Части B (ПКР), C (НМРЛ) и D (STS) (расширенные когорты). Пациенты с ПКР должны иметь прогрессирующее метастатическое заболевание и получать по крайней мере один ингибитор мультикиназ (например, сорафениб/нексавар или сунитиниб/сутент) или ингибитор mTOR (например, темсиролимус). Пациенты с СТС должны иметь прогрессирующее заболевание и пройти как минимум два терапевтических режима (лечение первой и второй линии).

   Пациенты с метастатическим НМРЛ должны пройти два стандартных терапевтических режима (лечение первой и второй линии).

   В Части A требуется оценка заболевания с помощью радиологии и/или признанный сывороточный онкомаркер. В частях B, C и D требуется измеряемое заболевание с помощью RECIST.

5. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

6. Пациенты могли пройти предшествующую терапию при соблюдении следующих условий:

   Перед регистрацией пациенты должны восстановиться от любой связанной с лечением токсичности (за исключением алопеции) до ≤ CTC степени 1 (усталость и нейротоксичность степени 2 допустимы, если они стабильны в течение >3 месяцев).

   1. Химиотерапия: Между окончанием лечения и регистрацией в исследовании должно пройти не менее 5 прогнозируемых периодов полувыведения агента. Когда периоды полувыведения недоступны, будет принят принцип 2 недель для препаратов, принимаемых один раз в день, и 3 недель для препаратов, которые назначаются реже, но рекомендуется обсудить это с главным исследователем.
   2. Лучевая терапия: пациенты могли ранее пройти лучевую терапию, которая не превышала 25% резерва костного мозга, при условии, что они оправились от острых токсических эффектов лучевой терапии до регистрации. Между окончанием лучевой терапии нецелевых поражений и регистрацией в исследовании должно пройти не менее 7 дней (минимум 28 дней для целевых поражений).
   3. Операция: Предыдущая операция разрешена при условии, что рана зажила до регистрации.

7. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

   • Гематология:
   • Количество нейтрофилов >1500/мм3
   • Количество тромбоцитов > 100 000/мм3 л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Биохимия:
   • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x ULN, если повышение уровня трансаминаз связано с вовлечением в заболевание
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
   • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ULN или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
   • Общий кальций сыворотки (с поправкой на альбумин сыворотки) или ионизированный кальций ≥ НГН
   • Уровень калия в сыворотке ≥ НГН
   • Натрий сыворотки ≥ НГН
   • Сывороточный альбумин ≥ НГН или 2,5 г/дл
   • Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены
8. МНО < 1,5 или ПВ/ЧТВ в пределах нормы. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с помощью таких агентов, как варфарин или гепарин, могут быть допущены к участию. У пациентов, принимающих варфарин, МНО следует измерять до начала лечения сорафенибом/LBH589 и контролировать его не реже одного раза в неделю или в соответствии с местными стандартами лечения до тех пор, пока МНО не станет стабильным. LBH589 и сорафениб могут повышать МНО у пациентов, принимающих производные кумадина.
9. Пациенты должны быть клинически эутиреоидными (пациенты могут получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы).
10. Базовый уровень MUGA или ECHO должен демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ нижнего предела институциональной нормы.
11. Допускается поддерживающая терапия, в том числе бисфосфонаты. Предыдущее использование поддержки миелоидного и эритроидного факторов роста допустимо, но не ранее чем через 2 недели после начала исследования. Первичное профилактическое использование миелоидных и эритроидных факторов роста не разрешено в рамках исследования, но вмешательство или вторичная профилактика разрешены, если они проводятся после подтверждения нейтропении ≥ 3 степени или ≥ 2 степени анемии (гемоглобин)
12. Пациент должен быть доступен для повторного введения дозы и последующего наблюдения.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата. и должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых является барьерным во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. НМРЛ сквамозной гистологии.
2. Ранее применявшиеся ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака
3. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения LBH589.
4. Известная или предполагаемая аллергия на сорафениб или LBH589

5. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Скрининговая ЭКГ с интервалом QTc > 450 мс перед включением в исследование
   • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
   • История устойчивой желудочковой тахикардии
   • Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes
   • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимулятором и частотой сердечных сокращений ≥ 50 ударов в минуту имеют право на участие.
   • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев после включения в исследование
   • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV NY Heart Association)
   • Блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада (бифасикулярная блокада)
6. Неконтролируемая гипертония
7. Одновременное применение препаратов с риском развития пируэтной тахикардии (см. Приложение 1.-1)
8. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 (см. Приложение 1.-2)
9. Пациенты с неразрешившейся диареей > CTCAE степени 1
10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального LBH589.
11. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния
12. Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую операцию менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
13. Одновременное использование любой противораковой терапии или лучевой терапии

14. Беременные или кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста (WOCBP), не желающие использовать метод двойного барьера контрацепции во время исследования и через 3 месяца после окончания лечения. Одним из таких методов контрацепции должен быть барьерный метод. WOCBP определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. Е. У которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

    Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого перорального введения LBH589.

15. Пациенты мужского пола, половые партнеры которых являются WOCBP, не применяющими двойной метод контрацепции в период исследования и через 3 мес после окончания лечения. Одним из этих методов должен быть презерватив
16. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение 5 лет, кроме радикально вылеченного CIS шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
17. Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется
18. Пациенты с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с невозможностью дать надежное информированное согласие
19. Симптоматические метастазы в головной мозг, которые не являются стабильными, требуют стероидов или противоэпилептических препаратов.
20. Тромболические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
21. Легочное кровотечение/кровотечение > CTCAE Grade 2 в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
22. Любое другое кровотечение/кровотечение > CTCAE Grade 3 в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
23. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
24. Применение зверобоя или рифампина (рифампицина).
25. Любое состояние, которое ухудшает способность пациента глотать целые таблетки.
26. Активные или неконтролируемые инфекции, серьезные заболевания или медицинские состояния, которые могут помешать дальнейшему участию пациента в исследовании.
27. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или возможность достижения целей исследования за счет использования этого пациента.

Примечание. Исследователи должны обеспечить, чтобы пациенты, включенные в исследование, были доступны для всех процедур исследования, включая дозирование, оценку токсичности и последующее наблюдение, и имели возможность понять требования исследования и предоставить подписанное информированное согласие.