Studie av Panobinostat i kombinasjon med sorafenib ved nyre-, bløtvevs- eller lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år
2. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2
3. Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres

4. Del A (doseøkning): Histologisk eller cytologisk dokumentert metastatisk nyrecellekarsinom (RCC) av alle histologiske typer, bløtvevssarkom (STS) begrenset til følgende histologier: angiosarkom, liposarkom og leiomyosarkom, eller ikke-plateepitel, ikke-små- cellelungekarsinom (NSCLC). Del B (RCC) og C (NSCLC) og D (STS) (utvidede kohorter). Pasienter med RCC må ha progressiv metastatisk sykdom og ha minst én multikinasehemmer (f.eks. sorafenib/Nexavar eller sunitinib/Sutent), eller en mTOR-hemmer (f.eks. Temsirolimus). Pasienter med STS må ha progressiv sykdom og ha mottatt minst to terapeutiske regimer (førstelinje, andrelinjebehandling).

   For pasienter med metastatisk NSCLC må de ha mottatt to standard terapeutiske regimer (førstelinje- og andrelinjebehandlinger).

   I del A kreves evaluerbar sykdom ved radiologi og/eller en anerkjent serumtumormarkør. I del B, C og D kreves målbar sykdom av RECIST

5. Forventet levealder ≥ 12 uker

6. Pasienter kan ha hatt tidligere behandling, forutsatt at følgende betingelser er oppfylt:

   Pasienter må ha kommet seg fra alle behandlingsrelaterte toksisiteter (med unntak av alopecia) til ≤ CTC grad 1 (tretthet og nevrotoksisitet ved grad 2 er tillatt hvis stabil i >3 måneder) før registrering.

   1. Kjemoterapi: Minst 5 antatte halveringstider for legemidlet må ha gått mellom slutten av behandlingen og registreringen til studien. Når halveringstider ikke er tilgjengelig, vil prinsippet om 2 uker for medisiner én gang daglig og 3 uker for midler gitt sjeldnere bli tatt i bruk, men diskusjon med hovedutforsker anbefales.
   2. Stråling: Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling som ikke har oversteget 25 % av benmargsreserven forutsatt at de har kommet seg etter de akutte, toksiske effektene av strålebehandling før registrering. Det må ha gått minst 7 dager mellom slutten av strålebehandling til ikke-mållesjoner og registrering i studien (minimum 28 dager for mållesjoner).
   3. Kirurgi: Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at sårtilheling har skjedd før registrering.

7. Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

   • Hematologi:
   • Nøytrofiltall på >1500/mm3
   • Blodplateantall på > 100 000/mm3L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Biokjemi:
   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN hvis transaminaseøkningen skyldes sykdomsinvolvering
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
   • Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin) eller ionisert kalsium ≥ LLN
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Serumnatrium ≥ LLN
   • Serumalbumin ≥ LLN eller 2,5 g/dl
   • Pasienter med forhøyet alkalisk fosfatase på grunn av benmetastaser kan inkluderes
8. INR < 1,5 eller en PT/PTT innenfor normale grenser. Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin kan få delta. For pasienter på warfarin bør INR måles før oppstart av sorafenib/LBH589 og overvåkes minst ukentlig, eller som definert av den lokale standarden for behandling, inntil INR er stabil. LBH589 og sorafenib kan øke INR hos de på kumadinderivater
9. Pasienter må være klinisk euthyroid (pasienter kan være på skjoldbruskhormonerstatning)'
10. Baseline MUGA eller ECHO må vise LVEF ≥ den nedre grensen for den institusjonelle normalen
11. Støttende terapi inkludert bisfosfonater er tillatt. Tidligere bruk av myeloide og erytroide vekstfaktorstøtte er tillatt, men ikke innen 2 uker etter studiestart. Primær profylaktisk bruk av myeloide og erytroide vekstfaktorer er ikke tillatt i studien, men intervensjon eller sekundærprofylakse er tillatt dersom det iverksettes etter dokumentasjon av ≥ grad 3 nøytropeni eller ≥ grad 2 anemi (hemoglobin)
12. Pasienten må være tilgjengelig for gjentatt dosering og oppfølging
13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av studiebehandling. og må være villig til å bruke to prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode under studien og i 3 måneder etter siste studielegemiddeladministrering

Ekskluderingskriterier:

1. NSCLC av plateepitelhistologi.
2. Tidligere HDAC, DAC, HSP90-hemmere eller valproinsyre for behandling av kreft
3. Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første LBH589-behandling
4. Kjent eller mistenkt allergi mot sorafenib eller LBH589

5. Nedsatt hjertefunksjon inkludert ett av følgende:

   • Screening av EKG med en QTc > 450 msek før påmelding til studien
   • Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
   • Historie med vedvarende ventrikkeltakykardi
   • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
   • Bradykardi definert som hjertefrekvens < 50 slag per minutt. Pasienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag per minutt er kvalifisert.
   • Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart
   • Kongestiv hjertesvikt (NY Heart Association klasse III eller IV)
   • Høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk (bifasikulær blokk)
6. Ukontrollert hypertensjon
7. Samtidig bruk av legemidler med risiko for å forårsake torsades de pointes (Se vedlegg 1.-1)
8. Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere (se vedlegg 1.-2)
9. Pasienter med uløst diaré > CTCAE grad 1
10. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral LBH589 betydelig
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander
12. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner < 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
13. Samtidig bruk av kreftbehandling eller strålebehandling

14. Kvinner som er gravide eller ammer eller kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke er villige til å bruke en dobbel barriere prevensjonsmetode under studien og 3 måneder etter avsluttet behandling. En av disse prevensjonsmetodene må være en barrieremetode. WOCBP er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene).

    Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av oral LBH589

15. Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker en dobbel prevensjonsmetode under studien og 3 måneder etter avsluttet behandling. En av disse metodene må være kondom
16. Pasienter med en historie med annen primær malignitet innen 5 år annet enn kurativt behandlet CIS i livmorhalsen, eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden
17. Pasienter med kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C; baseline testing for HIV og hepatitt C er ikke nødvendig
18. Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller med manglende evne til å gi et pålitelig informert samtykke
19. Symptomatiske hjernemetastaser som ikke er stabile, krever steroider eller antiepileptiske medisiner.
20. Tromboliske eller emboliske hendelser som en cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall i løpet av de siste 6 månedene.
21. Lungeblødning/blødningshendelse > CTCAE grad 2 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
22. Enhver annen blødning/blødningshendelse > CTCAE grad 3 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
23. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
24. Bruk av johannesurt eller rifampin (rifampicin).
25. Enhver tilstand som svekker pasientens evne til å svelge hele piller.
26. Aktive eller ukontrollerte infeksjoner, eller alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som kan forstyrre pasientens pågående deltakelse i studien.
27. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller muligheten for å fullføre studiemålene ved bruk av denne pasienten.

Merk: Undersøkere må sikre at pasientene som er registrert i studien vil være tilgjengelige for alle studieprosedyrer, inkludert dosering, toksisitetsvurdering og oppfølging og ha evnen til å forstå kravene til studien og gi signert informert samtykke.