Estudio de panobinostat en combinación con sorafenib en cánceres de riñón, tejido blando o pulmón

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
2. Estado funcional ECOG de ≤ 2
3. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando

4. Parte A (aumento de la dosis): Carcinoma metastásico de células renales (RCC) documentado histológica o citológicamente de todos los tipos histológicos, sarcoma de tejido blando (STS) limitado a las siguientes histologías: angiosarcoma, liposarcoma y leiomiosarcoma, o no escamoso no pequeño carcinoma de células pulmonares (NSCLC). Partes B (RCC) y C (NSCLC) y D (STS) (cohortes ampliadas). Los pacientes con CCR deben tener enfermedad metastásica progresiva y recibir al menos un inhibidor multicinasa (p. ej., sorafenib/Nexavar o sunitinib/Sutent) o un inhibidor de mTOR (p. ej., Temsirolimus). Los pacientes con STB deben tener una enfermedad progresiva y haber recibido al menos dos regímenes terapéuticos (tratamientos de primera línea, de segunda línea).

   Para los pacientes con NSCLC metastásico, deben haber recibido dos regímenes terapéuticos estándar (tratamientos de primera y segunda línea).

   En la Parte A, se requiere enfermedad evaluable por radiología y/o un marcador tumoral sérico reconocido. En las Partes B, C y D se requiere enfermedad medible por RECIST

5. Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas

6. Los pacientes pueden haber recibido terapia previa, siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

   Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento (con la excepción de la alopecia) a ≤ CTC grado 1 (la fatiga y la neurotoxicidad de grado 2 son permisibles si se mantienen estables durante > 3 meses) antes del registro.

   1. Quimioterapia: debe haber transcurrido un mínimo de 5 vidas medias previstas del agente entre el final del tratamiento y el registro en el estudio. Cuando las vidas medias no estén disponibles, se adoptará el principio de 2 semanas para los medicamentos que se administran una vez al día y 3 semanas para los agentes que se administran con menos frecuencia, pero se recomienda discutirlo con el investigador principal.
   2. Radiación: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa que no haya superado el 25 % de la reserva de médula ósea, siempre que se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes del registro. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre el final de la radioterapia en lesiones no diana y el registro en el estudio (mínimo de 28 días para lesiones diana).
   3. Cirugía: Se permite la cirugía previa siempre que la herida haya cicatrizado antes de la inscripción.

7. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • Hematología:
   • Recuento de neutrófilos >1500/mm3
   • Recuento de plaquetas > 100.000/mm3L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Bioquímica:
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si la elevación de transaminasas se debe a enfermedad
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min
   • Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN
   • Potasio sérico ≥ LLN
   • Sodio sérico ≥ LLN
   • Albúmina sérica ≥ LLN o 2,5 g/dl
   • Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis ósea
8. INR < 1,5 o un PT/PTT dentro de los límites normales. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina pueden participar. Para los pacientes que toman warfarina, el INR debe medirse antes del inicio de sorafenib/LBH589 y controlarse al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR sea estable. LBH589 y sorafenib pueden elevar el INR en aquellos con derivados de cumadina
9. Los pacientes deben ser clínicamente eutiroideos (los pacientes pueden estar en reemplazo de hormona tiroidea)'
10. MUGA o ECHO basales deben demostrar FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional
11. Está permitida la terapia de apoyo, incluidos los bisfosfonatos. Se permite el uso previo de soporte de factor de crecimiento mieloide y eritroide, pero no dentro de las 2 semanas posteriores al comienzo del estudio. El uso profiláctico primario de factores de crecimiento mieloides y eritroides no está permitido dentro del estudio, pero se permite la intervención o la profilaxis secundaria si se instituye después de la documentación de neutropenia de grado ≥ 3 o anemia de grado ≥ 2 (hemoglobina)
12. El paciente debe estar accesible para repetir la dosificación y el seguimiento.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio. y debe estar dispuesto a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

1. NSCLC de histología escamosa.
2. Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
3. Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con LBH589
4. Alergia conocida o sospechada a sorafenib o LBH589

5. Deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

   • ECG de detección con un QTc > 450 ms antes de la inscripción en el estudio
   • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
   • Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida
   • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos por minuto son elegibles.
   • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (NY Heart Association clase III o IV)
   • Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifasicular)
6. Hipertensión no controlada
7. Uso concomitante de fármacos con riesgo de provocar torsades de pointes (Ver Anexo 1.-1)
8. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 (Ver Apéndice 1.-2)
9. Pacientes con diarrea no resuelta > CTCAE grado 1
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LBH589 oral
11. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
12. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
13. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia

14. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).

    Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración oral de LBH589

15. Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
16. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años que no sea CIS del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
17. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
18. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente
19. Metástasis cerebrales sintomáticas que no son estables, requieren esteroides o medicación antiepiléptica.
20. Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
21. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico > Grado 2 CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado > Grado 3 CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
24. Uso de hierba de San Juan o rifampicina (rifampicina).
25. Cualquier condición que perjudique la capacidad del paciente para tragar píldoras enteras.
26. Infecciones activas o no controladas, o enfermedades graves o condiciones médicas que podrían interferir con la participación continua del paciente en el estudio.
27. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, comprometiera la seguridad del paciente o la viabilidad de completar los objetivos del estudio mediante el uso de este paciente.

Nota: Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes inscritos en el estudio estén disponibles para todos los procedimientos del estudio, incluida la dosificación, la evaluación de la toxicidad y el seguimiento, y que tengan la capacidad de comprender los requisitos del estudio y de proporcionar un consentimiento informado firmado.