Studio di Panobinostat in combinazione con Sorafenib nei tumori del rene, dei tessuti molli o del polmone

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Performance Status ECOG di ≤ 2
3. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

4. Parte A (incremento della dose): carcinoma a cellule renali metastatico (RCC) documentato istologicamente o citologicamente di tutti i tipi istologici, sarcoma dei tessuti molli (STS) limitato alle seguenti istologie: angiosarcoma, liposarcoma e leiomiosarcoma o non squamoso non a piccole carcinoma polmonare a cellule (NSCLC). Parti B (RCC) e C (NSCLC) e D (STS) (coorti espanse). I pazienti con RCC devono avere una malattia metastatica progressiva e hanno ricevuto almeno un inibitore multi-chinasico (ad es. Sorafenib/Nexavar o sunitinib/Sutent) o un inibitore di mTOR (ad es. Temsirolimus). I pazienti con STS devono avere una malattia progressiva e aver ricevuto almeno due regimi terapeutici (trattamenti di prima linea, trattamenti di seconda linea).

   Per i pazienti con NSCLC metastatico, devono aver ricevuto due regimi terapeutici standard (trattamenti di prima e seconda linea).

   Nella parte A è richiesta la valutazione della malattia mediante radiologia e/o un marcatore tumorale sierico riconosciuto. Nelle parti B, C e D è richiesta la malattia misurabile da RECIST

5. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane

6. I pazienti possono aver ricevuto una terapia precedente, a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni:

   I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento (ad eccezione dell'alopecia) a ≤ grado CTC 1 (affaticamento e neurotossicità di grado 2 sono consentiti se stabili per> 3 mesi) prima della registrazione.

   1. Chemioterapia: devono essere trascorse almeno 5 emivite previste dell'agente tra la fine del trattamento e la registrazione allo studio. Quando i tempi di dimezzamento non sono disponibili, verrà adottato il principio di 2 settimane per i farmaci una volta al giorno e 3 settimane per gli agenti somministrati meno frequentemente, ma si raccomanda una discussione con il ricercatore principale.
   2. Radiazioni: i pazienti possono aver subito una precedente radioterapia che non ha superato il 25% della riserva di midollo osseo, a condizione che si siano ripresi dagli effetti acuti e tossici della radioterapia prima della registrazione. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra la fine della radioterapia per le lesioni non bersaglio e la registrazione nello studio (minimo 28 giorni per le lesioni bersaglio).
   3. Chirurgia: è consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che la guarigione della ferita sia avvenuta prima della registrazione.

7. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • Ematologia:
   • Conta dei neutrofili >1500/mm3
   • Conta piastrinica > 100.000/mm3L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Biochimica:
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
   • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN
   • Potassio sierico ≥ LLN
   • Na sierico ≥ LLN
   • Albumina sierica ≥ LLN o 2,5 g/dl
   • Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee
8. INR < 1,5 o PT/PTT entro i limiti normali. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti trattati con warfarin, l'INR deve essere misurato prima dell'inizio di sorafenib/LBH589 e monitorato almeno settimanalmente, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non è stabile. LBH589 e sorafenib possono elevare l'INR nei pazienti trattati con derivati ​​della cumadina
9. I pazienti devono essere clinicamente eutiroidei (i pazienti possono essere sottoposti a terapia ormonale sostitutiva)'
10. Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale
11. È ammessa la terapia di supporto inclusi i bifosfonati. È consentito l'uso precedente del supporto del fattore di crescita mieloide ed eritroide, ma non entro 2 settimane dall'inizio dello studio. L'uso profilattico primario di fattori di crescita mieloide ed eritroide non è consentito all'interno dello studio, ma l'intervento o la profilassi secondaria sono consentiti se istituiti in seguito alla documentazione di neutropenia di grado ≥ 3 o anemia di grado ≥ 2 (emoglobina)
12. Il paziente deve essere accessibile per ripetere la somministrazione e il follow-up
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio. e deve essere disposto a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. NSCLC di istologia squamosa.
2. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
3. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con LBH589
4. Allergia nota o sospetta a sorafenib o LBH589

5. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • Screening ECG con un QTc > 450 msec prima dell'arruolamento nello studio
   • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
   • Storia di tachicardia ventricolare sostenuta
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto. Sono idonei i pazienti con pacemaker e frequenza cardiaca ≥ 50 battiti al minuto.
   • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV)
   • Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifasico)
6. Ipertensione incontrollata
7. Uso concomitante di droghe con rischio di provocare torsioni di punta (Vedi Appendice 1.-1)
8. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (Vedi Appendice 1.-2)
9. Pazienti con diarrea irrisolta > grado CTCAE 1
10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LBH orale589
11. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
12. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
13. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia

14. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

    Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di LBH orale589

15. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo
16. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
17. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di riferimento per l'HIV e l'epatite C
18. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile
19. Metastasi cerebrali sintomatiche che non sono stabili, richiedono steroidi o farmaci antiepilettici.
20. Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
21. Emorragia polmonare/evento di sanguinamento > Grado 2 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
22. Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento > Grado 3 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
23. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
24. Uso di erba di San Giovanni o rifampicina (rifampicina).
25. Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire pillole intere.
26. Infezioni attive o incontrollate, o gravi malattie o condizioni mediche che potrebbero interferire con la continua partecipazione del paziente allo studio.
27. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o la fattibilità del completamento degli obiettivi dello studio attraverso l'uso di questo paziente.

Nota: gli sperimentatori devono garantire che i pazienti arruolati nello studio siano disponibili per tutte le procedure dello studio, inclusi dosaggio, valutazione della tossicità e follow-up e abbiano la capacità di comprendere i requisiti dello studio e fornire il consenso informato firmato.