Studie panobinostatu v kombinaci se sorafenibem u rakoviny ledvin, měkkých tkání nebo plic

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Stav výkonu ECOG ≤ 2
3. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

4. Část A (eskalace dávky): Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný metastatický karcinom ledviny (RCC) všech histologických typů, sarkom měkkých tkání (STS) omezený na následující histologie: angiosarkom, liposarkom a leiomyosarkom nebo neskvamózní nemalo- buněčný karcinom plic (NSCLC). Části B (RCC) a C (NSCLC) a D (STS) (rozšířené kohorty). Pacienti s RCC musí mít progresivní metastatické onemocnění a musí dostávat alespoň jeden multikinázový inhibitor (např. sorafenib/Nexavar nebo sunitinib/Sutent) nebo inhibitor mTOR (např. Temsirolimus). Pacienti s STS musí mít progresivní onemocnění a podstoupit alespoň dva terapeutické režimy (léčbu první linie, léčbu druhé linie).

   U pacientů s metastatickým NSCLC musí podstoupit dva standardní terapeutické režimy (léčbu první a druhé linie).

   V části A je požadováno onemocnění hodnotitelné radiologicky a/nebo rozpoznaný sérový nádorový marker. V částech B, C a D je vyžadováno měřitelné onemocnění podle RECIST

5. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů

6. Pacienti mohou mít předchozí terapii za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky:

   Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli toxicit souvisejících s léčbou (s výjimkou alopecie) do ≤ CTC 1. stupně (únava a neurotoxicita 2. stupně jsou přípustné, pokud jsou stabilní po dobu > 3 měsíců).

   1. Chemoterapie: Mezi koncem léčby a registrací do studie musí uplynout minimálně 5 předpokládaných poločasů rozpadu látky. Pokud poločasy nejsou k dispozici, bude přijata zásada 2 týdnů pro léky podávané jednou denně a 3 týdny pro látky podávané méně často, ale doporučuje se projednat s hlavním zkoušejícím.
   2. Radiace: Pacienti mohli mít předchozí radiační terapii, která nepřesáhla 25 % rezervy kostní dřeně, za předpokladu, že se před registrací zotavili z akutních toxických účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie necílových lézí a registrací do studie musí uplynout minimálně 7 dní (minimálně 28 dní pro cílové léze).
   3. Operace: Předchozí operace je povolena za předpokladu, že před registrací došlo k zahojení ran.

7. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • hematologie:
   • Počet neutrofilů >1500/mm3
   • Počet krevních destiček > 100 000/mm3L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Biochemie:
   • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   • Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ LLN
   • Sérový draslík ≥ LLN
   • Sodík v séru ≥ LLN
   • Sérový albumin ≥ LLN nebo 2,5 g/dl
   • Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz
8. INR < 1,5 nebo PT/PTT v normálních mezích. Pacientům, kteří dostávají antikoagulační léčbu látkou, jako je warfarin nebo heparin, může být účast povolena. U pacientů léčených warfarinem by mělo být INR měřeno před zahájením léčby sorafenibem/LBH589 a monitorováno alespoň jednou týdně nebo podle definice místního standardu péče, dokud nebude INR stabilní. LBH589 a sorafenib mohou zvýšit INR u pacientů na derivátech kumadinu
9. Pacienti musí být klinicky euthyroidní (pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy)
10. Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF ≥ spodní hranici ústavního normálu
11. Podpůrná léčba včetně bisfosfonátů je přípustná. Předchozí použití myeloidního a erytroidního růstového faktoru je přípustné, ale ne do 2 týdnů od zahájení studie. Primární profylaktické použití myeloidních a erytroidních růstových faktorů není v rámci studie povoleno, ale intervence nebo sekundární profylaxe jsou povoleny, pokud jsou zahájeny na základě dokumentace neutropenie ≥ 3. stupně nebo anémie ≥ 2. stupně (hemoglobin)
12. Pacient musí být dostupný pro opakované dávkování a sledování
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studované léčby. a musí být ochoten používat dvě metody antikoncepce, jedna z nich je bariérová metoda během studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijního léku

Kritéria vyloučení:

1. NSCLC skvamózní histologie.
2. Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
3. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou LBH589
4. Známá nebo suspektní alergie na sorafenib nebo LBH589

5. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

   • Screening EKG s QTc > 450 ms před zařazením do studie
   • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
   • Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
   • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu. Vhodné jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí ≥ 50 tepů za minutu.
   • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie
   • Městnavé srdeční selhání (NY Heart Association třída III nebo IV)
   • Blok pravého raménka a levý přední hemiblok (bifasikulární blok)
6. Nekontrolovaná hypertenze
7. Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes (viz Příloha 1.-1)
8. Současné užívání inhibitorů CYP3A4 (viz Příloha 1.-2)
9. Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE stupeň 1
10. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního LBH589
11. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
12. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
13. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie

14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod antikoncepce musí být bariérová metoda. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

    Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního perorálního podání LBH589

15. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom
16. Pacienti s anamnézou jiného primárního zhoubného nádoru během 5 let jiného než kurativního CIS děložního čípku nebo bazálního či spinocelulárního karcinomu kůže
17. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
18. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas
19. Symptomatické mozkové metastázy, které nejsou stabilní, vyžadují steroidy nebo antiepileptické léky.
20. Trombolické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
21. Plicní krvácení/krvácení > CTCAE stupeň 2 během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
22. Jakékoli jiné krvácení/krvácení > CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
23. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
24. Užívání třezalky tečkované nebo rifampinu (rifampicinu).
25. Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost spolknout celé pilulky.
26. Aktivní nebo nekontrolované infekce nebo závažná onemocnění nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit pokračující účast pacienta ve studii.
27. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo proveditelnost splnění cílů studie pomocí tohoto pacienta.

Poznámka: Zkoušející musí zajistit, aby pacienti zařazení do studie byli k dispozici pro všechny postupy studie, včetně dávkování, hodnocení toxicity a sledování, a byli schopni porozumět požadavkům studie a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.