Studie av Panobinostat i kombination med sorafenib vid njur-, mjukdels- eller lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år
2. ECOG-prestandastatus på ≤ 2
3. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs

4. Del A (dosupptrappning): Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat metastaserande njurcellscancer (RCC) av alla histologiska typer, mjukvävnadssarkom (STS) begränsat till följande histologier: angiosarkom, liposarkom och leiomyosarkom, eller icke-platepitelvävnad icke-små- celllungcancer (NSCLC). Delarna B (RCC) och C (NSCLC) och D (STS) (expanderade kohorter). Patienter med RCC måste ha progressiv metastaserande sjukdom och ha fått minst en multikinashämmare (t.ex. sorafenib/Nexavar eller sunitinib/Sutent) eller en mTOR-hämmare (t.ex. Temsirolimus). Patienter med STS måste ha progressiv sjukdom och ha fått minst två terapeutiska kurer (första linjens, andra linjens behandlingar).

   För patienter med metastaserande NSCLC måste de ha fått två standardbehandlingar (första och andra linjens behandlingar).

   I del A krävs evaluerbar sjukdom genom radiologi och/eller en erkänd serumtumörmarkör. I delarna B, C och D krävs mätbar sjukdom av RECIST

5. Förväntad förväntad livslängd ≥ 12 veckor

6. Patienter kan ha haft tidigare behandling, förutsatt att följande villkor är uppfyllda:

   Patienter måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter (med undantag för alopeci) till ≤ CTC grad 1 (trötthet och neurotoxicitet vid grad 2 är tillåtna om de är stabila i >3 månader) före registrering.

   1. Kemoterapi: Minst 5 beräknade halveringstider för medlet måste ha förflutit mellan slutet av behandlingen och registreringen till studien. När halveringstider inte är tillgängliga kommer principen om 2 veckor för mediciner en gång dagligen och 3 veckor för läkemedel som ges mer sällan att tillämpas, men diskussion med huvudutredaren rekommenderas.
   2. Strålning: Patienter kan ha haft tidigare strålbehandling som inte har överskridit 25 % av benmärgsreserven förutsatt att de har återhämtat sig från de akuta, toxiska effekterna av strålbehandling innan registreringen. Minst 7 dagar måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen till icke-målskador och registreringen i studien (minst 28 dagar för målskador).
   3. Operation: Tidigare operation är tillåten förutsatt att sårläkning har skett före registrering.

7. Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

   • Hematologi:
   • Neutrofilantal >1500/mm3
   • Trombocytantal > 100 000/mm3L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Biokemi:
   • AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN om transaminashöjningen beror på sjukdomsinblandning
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 ml/min
   • Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≥ LLN
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Serumnatrium ≥ LLN
   • Serumalbumin ≥ LLN eller 2,5 g/dl
   • Patienter med något förhöjt alkaliskt fosfatas på grund av benmetastaser kan inkluderas
8. INR < 1,5 eller en PT/PTT inom normala gränser. Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett medel som warfarin eller heparin kan tillåtas delta. För patienter på warfarin bör INR mätas innan behandling med sorafenib/LBH589 påbörjas och övervakas minst en gång i veckan, eller enligt den lokala standarden för vård, tills INR är stabilt. LBH589 och sorafenib kan höja INR hos dem på kumadinderivat
9. Patienter måste vara kliniskt eutyroid (patienter kan vara på sköldkörtelhormonersättning)'
10. Baslinje MUGA eller ECHO måste visa LVEF ≥ den nedre gränsen för institutionell normal
11. Understödjande behandling inklusive bisfosfonater är tillåten. Tidigare användning av stöd för myeloid och erytroid tillväxtfaktor är tillåten, men inte inom 2 veckor efter studiestart. Primär profylaktisk användning av myeloida och erytroida tillväxtfaktorer är inte tillåten inom studien, men intervention eller sekundär profylax är tillåten om den sätts in efter dokumentation av ≥ grad 3 neutropeni eller ≥ grad 2 anemi (hemoglobin)
12. Patienten måste vara tillgänglig för upprepad dosering och uppföljning
13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av studiebehandlingen. och måste vara villig att använda två preventivmetoder, en av dem är en barriärmetod under studien och i 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering

Exklusions kriterier:

1. NSCLC av skivepitelhistologi.
2. Tidigare HDAC, DAC, HSP90-hämmare eller valproinsyra för behandling av cancer
3. Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före första LBH589-behandling
4. Känd eller misstänkt allergi mot sorafenib eller LBH589

5. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

   • Screening av EKG med en QTc > 450 msek innan inskrivning till studien
   • Patienter med medfött långt QT-syndrom
   • Historik av ihållande ventrikulär takykardi
   • Någon historia av ventrikelflimmer eller torsades de pointes
   • Bradykardi definieras som hjärtfrekvens < 50 slag per minut. Patienter med pacemaker och hjärtfrekvens ≥ 50 slag per minut är berättigade.
   • Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader från studiestart
   • Kongestiv hjärtsvikt (NY Heart Association klass III eller IV)
   • Höger grenblock och vänster främre hemiblock (bifasikulärt block)
6. Okontrollerad hypertoni
7. Samtidig användning av läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes (Se bilaga 1.-1)
8. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare (se bilaga 1.-2)
9. Patienter med olöst diarré > CTCAE grad 1
10. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral LBH589
11. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd
12. Patienter som har genomgått en större operation < 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
13. Samtidig användning av anticancerterapi eller strålbehandling

14. Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte är villiga att använda en dubbelbarriär preventivmetod under studien och 3 månader efter avslutad behandling. En av dessa preventivmetoder måste vara en barriärmetod. WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

    Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av oral LBH589

15. Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder en dubbel preventivmetod under studien och 3 månader efter avslutad behandling. En av dessa metoder måste vara kondom
16. Patienter med en anamnes på annan primär malignitet inom 5 år förutom kurativt behandlad CIS i livmoderhalsen, eller basal- eller skivepitelcancer i huden
17. Patienter med känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C; baslinjetestning för HIV och hepatit C krävs inte
18. Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge ett tillförlitligt informerat samtycke
19. Symtomatiska hjärnmetastaser som inte är stabila, kräver steroider eller antiepileptika.
20. Trombola eller emboliska händelser såsom en cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna.
21. Lungblödning/blödningshändelse > CTCAE Grad 2 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
22. Alla andra blödningar/blödningar > CTCAE Grad 3 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
23. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
24. Användning av johannesört eller rifampin (rifampicin).
25. Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja hela piller.
26. Aktiva eller okontrollerade infektioner, eller allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som kan störa patientens pågående deltagande i studien.
27. Alla andra tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens säkerhet eller möjligheten att fullfölja studiemålen genom att använda denna patient.

Obs: Utredarna måste säkerställa att de patienter som är inskrivna i studien kommer att vara tillgängliga för alla studieprocedurer, inklusive dosering, toxicitetsbedömning och uppföljning och har förmågan att förstå studiens krav och ge undertecknat informerat samtycke.