Étude du panobinostat en association avec le sorafénib dans les cancers du rein, des tissus mous ou du poumon

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Statut de performance ECOG de ≤ 2
3. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

4. Partie A (escalade de dose) : carcinome à cellules rénales (RCC) métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement de tous les types histologiques, sarcome des tissus mous (STS) limité aux histologies suivantes : angiosarcome, liposarcome et léiomyosarcome, ou non épidermoïde non petit carcinome pulmonaire à cellules (NSCLC). Parties B (RCC) et C (NSCLC) et D (STS) (cohortes élargies). Les patients atteints de RCC doivent avoir une maladie métastatique progressive et avoir reçu au moins un inhibiteur multi-kinase (par exemple, sorafenib/Nexavar ou sunitinib/Sutent), ou un inhibiteur de mTOR (par exemple, Temsirolimus). Les patients atteints de STS doivent avoir une maladie évolutive et avoir reçu au moins deux schémas thérapeutiques (traitements de première intention, de deuxième intention).

   Pour les patients atteints de CBNPC métastatique, ils doivent avoir reçu deux schémas thérapeutiques standards (traitements de première intention et de deuxième intention).

   Dans la partie A, une maladie évaluable par radiologie et/ou un marqueur tumoral sérique reconnu est requis. Dans les parties B, C et D, une maladie mesurable par RECIST est requise

5. Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines

6. Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

   Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement (à l'exception de l'alopécie) jusqu'à ≤ grade CTC 1 (la fatigue et la neurotoxicité au grade 2 sont autorisées si stables pendant> 3 mois) avant l'enregistrement.

   1. Chimiothérapie : Un minimum de 5 demi-vies prédites de l'agent doit s'être écoulées entre la fin du traitement et l'inscription à l'étude. Lorsque les demi-vies ne sont pas disponibles, le principe de 2 semaines pour les médicaments une fois par jour et de 3 semaines pour les agents administrés moins fréquemment sera adopté, mais une discussion avec l'investigateur principal est recommandée.
   2. Radiothérapie : les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure qui n'a pas dépassé 25 % de la réserve de moelle osseuse à condition qu'ils se soient remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie avant l'enregistrement. Un minimum de 7 jours doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie des lésions non cibles et l'inscription à l'étude (minimum de 28 jours pour les lésions cibles).
   3. Chirurgie : Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu avant l'inscription.

7. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • Hématologie:
   • Nombre de neutrophiles > 1 500/mm3
   • Numération plaquettaire > 100 000/mm3L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • Biochimie:
   • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si l'élévation des transaminases est due à l'implication de la maladie
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min
   • Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN
   • Potassium sérique ≥ LIN
   • Na sérique ≥ LIN
   • Albumine sérique ≥ LIN ou 2,5 g/dl
   • Les patients présentant une élévation de la phosphatase alcaline en raison de métastases osseuses peuvent être recrutés
8. INR < 1,5 ou un PT/PTT dans les limites normales. Les patients recevant un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine peuvent être autorisés à participer. Pour les patients sous warfarine, l'INR doit être mesuré avant l'initiation du sorafenib/LBH589 et surveillé au moins une fois par semaine, ou tel que défini par la norme de soins locale, jusqu'à ce que l'INR soit stable. Le LBH589 et le sorafénib peuvent augmenter l'INR chez ceux qui prennent des dérivés de la coumadine
9. Les patients doivent être cliniquement euthyroïdiens (les patients peuvent être sous traitement hormonal thyroïdien)'
10. MUGA ou ECHO de base doit démontrer FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle
11. Un traitement de soutien comprenant des bisphosphonates est autorisé. L'utilisation antérieure d'un support de facteur de croissance myéloïde et érythroïde est autorisée, mais pas dans les 2 semaines suivant le début de l'étude. L'utilisation prophylactique primaire des facteurs de croissance myéloïdes et érythroïdes n'est pas autorisée dans le cadre de l'étude, mais une intervention ou une prophylaxie secondaire est autorisée si elle est instituée suite à la documentation d'une neutropénie ≥ grade 3 ou d'une anémie ≥ grade 2 (hémoglobine)
12. Le patient doit être accessible pour les doses répétées et le suivi
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du traitement à l'étude. et doit être prêt à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. NSCLC d'histologie squameuse.
2. Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer
3. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement LBH589
4. Allergie connue ou suspectée au sorafénib ou au LBH589

5. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

   • ECG de dépistage avec un QTc> 450 msec avant l'inscription à l'étude
   • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
   • Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue
   • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes
   • Bradycardie définie comme fréquence cardiaque < 50 battements par minute. Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque et d'une fréquence cardiaque ≥ 50 battements par minute sont éligibles.
   • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
   • Insuffisance cardiaque congestive (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasiculaire)
6. Hypertension non contrôlée
7. Usage concomitant de médicaments à risque de torsades de pointes (Voir Annexe 1.-1)
8. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (voir annexe 1.-2)
9. Patients avec diarrhée non résolue > CTCAE grade 1
10. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de la LBH589 par voie orale
11. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
12. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
13. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie

14. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception à double barrière pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

    Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration de LBH589 par voie orale

15. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif
16. Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
17. Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis
18. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable
19. Les métastases cérébrales symptomatiques qui ne sont pas stables, nécessitent des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques.
20. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
21. Hémorragie pulmonaire / événement hémorragique> Grade CTCAE 2 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
22. Tout autre événement hémorragique / hémorragique> Grade CTCAE 3 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
23. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
24. Utilisation de millepertuis ou de rifampicine (rifampicine).
25. Toute condition qui altère la capacité du patient à avaler des pilules entières.
26. Infections actives ou non contrôlées, ou maladies graves ou conditions médicales qui pourraient interférer avec la participation continue du patient à l'étude.
27. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou la possibilité d'atteindre les objectifs de l'étude grâce à l'utilisation de ce patient.

Remarque : Les enquêteurs doivent s'assurer que les patients inscrits à l'étude seront disponibles pour toutes les procédures de l'étude, y compris le dosage, l'évaluation de la toxicité et le suivi, et qu'ils auront la capacité de comprendre les exigences de l'étude et de fournir un consentement éclairé signé.