乳腺癌中丙戊酸的分子特征与功能成像评估 - 试点 (VAST)

在治疗之前，每位女性都需要进行 DCE-MRI 和乳房肿块活检。 对于在我们机构之外诊断出乳腺癌的女性，研究程序如图 1 所示。 在筛选实验室和注册之后，将进行 DCE-MRI，然后进行活组织检查，以获得用于研究免疫组织化学研究的两个核心和一个用于 GDSS-VPA 的核心。 活组织检查将由病理学家检查以确认诊断并对组蛋白乙酰化、增殖和细胞凋亡的标志物进行染色。

对于通过检查、乳房 X 线照片、超声、CT 或 MRI 检查大于 1.5 厘米的可疑肿块来 HCI 进行乳房活检的女性，研究程序如图 2 所示。DCE-MRI 将在如果可能，在现有研究 MRI 同意的情况下，在活检前一天进行。 已经使用组织收集同意书获得用于研究目的的活检材料。 其中一个核心将被放置在液氮中进行储存。 如果在其他核心上未发现乳腺癌，则冷冻核心将由临床病理学家使用，该女性将不符合研究条件。 如果癌症的诊断得到证实，则该妇女将被同意参加该试验。 如果她同意，则可能会取冷冻核心的一部分以确认肿瘤的存在，其余部分将送往 GDSS-VPA。 一旦核心活检的非冷冻部分的临床检查完成，然后将对石蜡块中的剩余组织进行研究免疫组织化学。 如果活检前未进行 DCE-MRI，则应在活检后尽快进行。

一旦获得活检和 DCE-MRI，所有女性将根据以下时间表接受治疗。

从第 1 天的上午开始，丙戊酸 30mg/kg/天，分次 BID。 我们将在 2.5 天后评估毒性。 如果出现 2 级副作用，则继续使用相同剂量，每三天重新评估一次。 当所有副作用均为 1 级或更低时，则每三天将剂量增加 10 mg/kg/天，最大剂量为 50mg/kg/天。 如果遇到 3 级副作用，则停药直至副作用消失，并在剩余时间内以先前的剂量水平重新开始。 最高耐受剂量将持续到手术当天，不会在丙戊酸治疗 7 天之前或丙戊酸治疗 12 天之后。 如果遇到剂量限制性毒性，则患者将从研究中移除。 请参阅附录 18.2 了解基于一周中哪一天开始治疗的时间表。

在第 3 天和第 6 天，将在剂量增加之前绘制丙戊酸水平和 PWBC 组蛋白乙酰化。 这些实验室用于次要终点，因此对于难以在这里取血的女性来说是可选的。

预计出现剂量限制性毒性的患者比例较低。 剂量限制性毒性是 4 级意识模糊、3 级脑病、3 级认知功能障碍、3 级嗜睡、3 级头晕、β 受体阻滞剂治疗未改善的 3 级震颤，或任何其他 4 级非血液学不良事件。 2% 的剂量限制毒性率将被认为是可接受的，而 15% 的剂量限制毒性率将被认为是不可接受的。 停止规则将允许每八 (8) 名患者最多有一 (1) 名患者经历剂量限制性毒性。 如果超过该毒性水平，将停止对过度毒性患者的招募。 11.1 节提供了更多详细信息。 使用此停止规则，如果 DLT 的真实率为 2%，则因过度毒性而停止试验的概率为 0.16；如果 DLT 的真实率为 15%，则因过度毒性而停止试验的概率为 0.88。

在第 7 天和第 12 天之间，一旦受试者接受最高耐受剂量的丙戊酸治疗至少两天，将进行 DCE-MRI，然后根据护理标准手术切除原发肿瘤。 如果由于新辅助治疗或其他与研究无关的原因而延迟手术，则将进行重复活检。 最后一剂丙戊酸将在手术或活组织检查的早晨服用。 手术或活组织检查后，将对受试者进行一次研究访视，以评估是否存在任何挥之不去的毒性。 然后将从手术后 6 个月的临床预约中获取有关受试者的数据，以评估复发率。