Molekylär signatur av valproinsyra i bröstcancer med funktionell bildbedömning - en pilot (VAST)

Före behandlingen behöver varje kvinna en DCE-MRI och en biopsi av bröstmassan. För kvinnor som har fått diagnosen bröstcancer utanför vår institution, illustreras studieprocedurerna i figur 1. Efter screeninglabb och inskrivning kommer en DCE-MRI att utföras följt av en biopsi för att erhålla två kärnor för studier av immunhistokemi och en kärna för GDSS-VPA. Biopsien kommer att undersökas av patologen för att bekräfta diagnosen och färgas efter markörer för histonacetylering, proliferation och apoptos.

För kvinnor som kommer till HCI för en bröstbiopsi för en misstänkt massa som är större än 1,5 cm genom undersökning, mammografi, ultraljud, CT eller MRT, illustreras studieprocedurerna i figur 2. En DCE-MRI kommer att göras på samma dag före biopsi under befintlig forskning MRT samtycke, om möjligt. Biopsimaterial erhålls redan för forskningsändamål med hjälp av ett vävnadsinsamlingstillstånd. En av dessa kärnor kommer att placeras i flytande kväve för lagring. Om ingen bröstcancer ses på andra kärnor, kommer den frusna kärnan att användas av den kliniska patologen och kvinnan kommer inte att vara berättigad till studien. Om diagnosen cancer bekräftas, kommer kvinnan att godkännas för denna prövning. Om hon samtycker, kan den frusna kärnan få ett snitt som tas för att bekräfta förekomsten av tumör, och resten kommer att skickas för GDSS-VPA. När den kliniska undersökningen av de icke-frusna delarna av kärnbiopsi är klar, kommer studien av immunhistokemi att göras på den återstående vävnaden i paraffinblocket. Om DCE-MRI inte gjordes före biopsi, bör det göras så snart som möjligt efter biopsi.

När biopsi och DCE-MRI har erhållits kommer alla kvinnor att få terapi enligt följande schema.

Valproinsyra 30 mg/kg/dag delat BID från och med förmiddagen dag 1. Vi kommer att bedöma toxiciteten efter 2,5 dagar. Om biverkningar av grad 2 förekommer, fortsätt med samma dos och omvärdera var tredje dag. När alla biverkningar är grad 1 eller mindre, öka dosen med 10 mg/kg/dag var tredje dag till maximalt 50 mg/kg/dag. Om en biverkning av grad 3 upptäcks, håll läkemedlet tills biverkningen försvinner och starta om med tidigare dosnivå under återstoden av tiden. Den högsta tolererade dosen kommer att fortsätta till operationsdagen, vilket inte kommer att ske före 7 dagars valproinsyrabehandling eller efter 12 dagars valproinsyrabehandling. Om en dosbegränsande toxicitet påträffas, kommer patienten att tas bort från studien. Se bilaga 18.2 för schema utifrån vilken veckodag behandling påbörjas.

På dag 3 och 6 kommer en valproinsyranivå och PWBC histonacetylering att tas före dosökningen. Dessa labb används för sekundära endpoints och är som sådana valfria för kvinnor för vilka transport hit för att få blod kan vara svår.

Andelen patienter som upplever en dosbegränsande toxicitet förväntas vara låg. Dosbegränsande toxicitet skulle vara grad 4 förvirring, grad 3 encefalopati, grad 3 kognitiv dysfunktion, grad 3 somnolens, grad 3 yrsel, grad 3 tremor som inte förbättras med betablockerare, eller någon annan grad 4 icke-hematologisk biverkning. En dosbegränsande toxicitet på 2 % skulle anses acceptabel, medan en dosbegränsande toxicitet på 15 % skulle anses vara oacceptabel. Stoppregeln kommer att tillåta maximalt en (1) patient att uppleva en dosbegränsande toxicitet per åtta (8) patienter. Patientinsamling kommer att stoppas för överdriven toxicitet om denna nivå av toxicitet överskrids. Mer information finns i avsnitt 11.1. Med den här stoppregeln är sannolikheten för att avbryta prövningen för överdriven toxicitet 0,16 om den sanna DLT-frekvensen är 2 %, och sannolikheten för att avbryta prövningen för överdriven toxicitet är 0,88 om den sanna DLT-frekvensen är 15 %.

Mellan dag 7 och dag 12, när försökspersonen har fått den högsta tolererade dosen av valproinsyrabehandling i minst två dagar, kommer en DCE-MRI att utföras följt av kirurgisk excision av den primära tumören per standardvård. Om operationen ska skjutas upp på grund av neoadjuvant terapi eller andra skäl som inte är relaterade till studier, kommer en upprepad biopsi att utföras. Den sista dosen valproinsyra tas på morgonen efter operation eller biopsi. Efter operationen eller biopsi kommer det att göras ena slutet av studiebesöket med försökspersonen för att bedöma eventuell kvardröjande toxicitet. Data om försökspersoner kommer sedan att tas från kliniska möten under 6 månader efter operationen för att bedöma återfallsfrekvensen.