Молекулярная подпись вальпроевой кислоты при раке молочной железы с оценкой функциональной визуализации - пилотный проект (VAST)

Перед началом лечения каждой женщине необходимо сделать ДКЭ-МРТ и биопсию грудной железы. Для женщин, у которых был диагностирован рак молочной железы за пределами нашего учреждения, процедуры исследования проиллюстрированы на рисунке 1. После скрининговых лабораторий и регистрации будет проведена DCE-MRI с последующей биопсией для получения двух ядер для изучения иммуногистохимических исследований и одного ядра для GDSS-VPA. Биопсия будет исследована патологом для подтверждения диагноза и окрашена на маркеры ацетилирования гистонов, пролиферации и апоптоза.

Для женщин, которые обращаются в HCI для биопсии молочной железы по поводу подозрительного образования размером более 1,5 см при осмотре, маммографии, УЗИ, КТ или МРТ, процедуры исследования проиллюстрированы на рисунке 2. DCE-MRI будет сделан на в тот же день до биопсии при наличии согласия МРТ исследования, если это возможно. Биопсийный материал уже получен для исследовательских целей с использованием согласия на сбор тканей. Одно из этих ядер будет помещено в жидкий азот для хранения. Если в других образцах рак молочной железы не обнаружен, то замороженный образец будет использоваться клиническим патологоанатомом, и женщина не будет допущена к участию в исследовании. Если диагноз рака подтвердится, женщина получит согласие на это исследование. Если она согласится, то из замороженного ядра может быть взят один срез для подтверждения наличия опухоли, а остальные будут отправлены на GDSS-VPA. После завершения клинического исследования незамороженных частей пункционной биопсии будет проведено иммуногистохимическое исследование оставшейся ткани в парафиновом блоке. Если ДКЭ-МРТ не проводилась до биопсии, то ее следует сделать как можно скорее после биопсии.

После получения биопсии и DCE-MRI все женщины будут получать терапию в соответствии со следующим графиком.

Вальпроевая кислота 30 мг/кг/день, разделенная на два приема, начиная с утра 1-го дня. Мы будем оценивать токсичность через 2,5 дня. Если присутствуют побочные эффекты 2 степени, продолжайте принимать ту же дозу, оценивая ее каждые три дня. Когда все побочные эффекты 1-й степени или ниже, дозу увеличивают на 10 мг/кг/сутки каждые три дня до максимальной дозы 50 мг/кг/сутки. Если возникает побочный эффект 3-й степени, приостановите прием препарата до исчезновения побочного эффекта и возобновите прием на прежнем уровне дозы в течение оставшегося времени. Максимально переносимая доза будет продолжаться до дня операции, то есть не раньше 7 дней терапии вальпроевой кислотой или после 12 дней терапии вальпроевой кислотой. При обнаружении ограничивающей дозу токсичности пациент будет исключен из исследования. См. в приложении 18.2 расписание, основанное на том, в какой день недели начинается лечение.

На 3-й и 6-й день перед увеличением дозы будут определять уровень вальпроевой кислоты и ацетилирование гистонов PWBC. Эти анализы используются для вторичных конечных точек и, как таковые, не являются обязательными для женщин, для которых транспортировка сюда для получения крови может быть затруднена.

Ожидается, что доля пациентов, испытывающих токсичность, ограничивающую дозу, будет низкой. Дозолимитирующая токсичность включает спутанность сознания 4 степени, энцефалопатию 3 степени, когнитивную дисфункцию 3 степени, сонливость 3 степени, головокружение 3 степени, тремор 3 степени, который не улучшается при терапии бета-блокаторами, или любое другое негематологическое нежелательное явление 4 степени. Уровень токсичности, ограничивающей дозу, 2% считается приемлемым, тогда как уровень токсичности, ограничивающей дозу, 15% считается неприемлемым. Правило остановки позволяет максимум одному (1) пациенту испытать ограничивающую дозу токсичность на восемь (8) пациентов. Набор пациентов будет остановлен из-за чрезмерной токсичности, если этот уровень токсичности будет превышен. Более подробная информация представлена ​​в разделе 11.1. С этим правилом остановки вероятность остановки исследования из-за чрезмерной токсичности составляет 0,16, если истинная частота DLT составляет 2%, и вероятность остановки исследования из-за чрезмерной токсичности составляет 0,88, если истинная частота DLT составляет 15%.

Между 7-м и 12-м днем, после того как субъект будет принимать максимально переносимую дозу вальпроевой кислоты в течение как минимум двух дней, будет проведена DCE-MRI с последующим хирургическим удалением первичной опухоли в соответствии со стандартом лечения. Если операция должна быть отложена из-за неоадъювантной терапии или по другим причинам, не связанным с исследованием, будет выполнена повторная биопсия. Последняя доза вальпроевой кислоты будет принята утром перед операцией или биопсией. После операции или биопсии будет один конец исследовательского визита с субъектом для оценки любой затяжной токсичности. Затем данные о субъектах будут взяты из клинических приемов в течение 6 месяцев после операции для оценки частоты рецидивов.