Molekylær signatur af valproinsyre i brystkræft med funktionel billeddiagnostik - en pilot (VAST)

Før behandlingen skal hver kvinde have en DCE-MRI og en biopsi af brystmassen. For kvinder, der har fået diagnosen brystkræft uden for vores institution, er undersøgelsesprocedurerne illustreret i figur 1. Efter screeninglaboratorier og tilmelding vil en DCE-MRI blive udført efterfulgt af en biopsi for at opnå to kerner til undersøgelse af immunhistokemiske undersøgelser og en kerne til GDSS-VPA. Biopsien vil blive undersøgt af patologen for at bekræfte diagnosen og farvet for markører for histonacetylering, proliferation og apoptose.

For kvinder, der kommer til HCI til en brystbiopsi for en mistænkelig masse, der er større end 1,5 cm ved undersøgelse, mammografi, ultralyd, CT eller MR, er undersøgelsesprocedurerne illustreret i figur 2. En DCE-MRI vil blive udført på samme dag før biopsien under eksisterende forsknings-MRI samtykker, hvis det er muligt. Biopsimateriale er allerede indhentet til forskningsformål ved hjælp af et vævsindsamlingssamtykke. En af disse kerner vil blive placeret i flydende nitrogen til opbevaring. Hvis der ikke ses brystkræft på andre kerner, vil den frosne kerne blive brugt af den kliniske patolog, og kvinden vil ikke være berettiget til undersøgelsen. Hvis diagnosen kræft bekræftes, vil kvinden derefter få samtykke til dette forsøg. Hvis hun giver sit samtykke, kan den frosne kerne få taget et snit for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​tumor, og resten vil blive sendt til GDSS-VPA. Når den kliniske undersøgelse af de ikke-frosne dele af kernebiopsien er afsluttet, vil undersøgelse af immunhistokemi blive udført på det resterende væv i paraffinblokken. Hvis DCE-MRI ikke blev foretaget før biopsien, skal den udføres så hurtigt som muligt efter biopsien.

Når biopsien og DCE-MRI er opnået, vil alle kvinder modtage behandling i henhold til følgende skema.

Valproinsyre 30 mg/kg/dag delt BID fra dag 1 om morgenen. Vi vurderer toksicitet efter 2,5 dage. Hvis der er bivirkninger af grad 2, fortsæt med den samme dosis og revurder hver tredje dag. Når alle bivirkninger er grad 1 eller mindre, øges dosis med 10 mg/kg/dag hver tredje dag til maksimalt 50 mg/kg/dag. Hvis du støder på en bivirkning af grad 3, skal du holde medicinen tilbage, indtil bivirkningen forsvinder, og genstarte med tidligere dosisniveau i resten af ​​tiden. Den højest tolererede dosis fortsættes indtil operationsdagen, hvilket ikke vil være før 7 dages valproinsyrebehandling eller efter 12 dages valproinsyrebehandling. Hvis der opstår en dosisbegrænsende toksicitet, vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen. Se bilag 18.2 for skema baseret på hvilken ugedag behandlingen påbegyndes.

På dag 3 og 6 vil et valproinsyreniveau og PWBC histonacetylering blive udtaget før dosisforøgelsen. Disse laboratorier bruges til sekundære endepunkter og er som sådan valgfrie for kvinder, for hvem transport hertil for at få blod kan være vanskelig.

Andelen af ​​patienter, der oplever en dosisbegrænsende toksicitet, forventes at være lav. Dosisbegrænsende toksicitet ville være grad 4 forvirring, grad 3 encefalopati, grad 3 kognitiv dysfunktion, grad 3 somnolens, grad 3 svimmelhed, grad 3 tremor, der ikke forbedres med betablokkerbehandling, eller enhver anden grad 4 ikke-hæmatologisk bivirkning. En dosisbegrænsende toksicitet på 2 % ville blive betragtet som acceptabel, mens en dosisbegrænsende toksicitet på 15 % ville blive betragtet som uacceptabel. Stopreglen vil tillade maksimalt én (1) patient at opleve en dosisbegrænsende toksicitet pr. otte (8) patienter. Patientakkumulering vil blive standset for overdreven toksicitet, hvis dette toksicitetsniveau overskrides. Flere detaljer findes i afsnit 11.1. Med denne stopregel er sandsynligheden for at stoppe forsøget for overdreven toksicitet 0,16, hvis den sande DLT-rate er 2 %, og sandsynligheden for at stoppe forsøget for overdreven toksicitet er 0,88, hvis den sande DLT-rate er 15 %.

Mellem dag 7 og dag 12, når forsøgspersonen har været på den højest tolererede dosis valproinsyrebehandling i mindst to dage, vil en DCE-MRI blive udført efterfulgt af kirurgisk excision af den primære tumor pr. standardbehandling. Hvis operationen skal forsinkes på grund af neoadjuverende terapi eller andre ikke-undersøgelsesrelaterede årsager, vil der blive udført en gentagen biopsi. Den sidste dosis valproinsyre tages om morgenen efter operationen eller biopsien. Efter operationen eller biopsien vil der være den ene afslutning af studiebesøget med forsøgspersonen for at vurdere for eventuel vedvarende toksicitet. Data om forsøgspersoner vil derefter blive taget fra kliniske aftaler i 6 måneder efter operationen for at vurdere for tilbagefaldsrater.