Signature moléculaire de l'acide valproïque dans le cancer du sein avec évaluation par imagerie fonctionnelle - un projet pilote (VAST)

Avant le traitement, chaque femme a besoin d'un DCE-IRM et d'une biopsie de la masse mammaire. Pour les femmes qui ont eu un diagnostic de cancer du sein à l'extérieur de notre établissement, les modalités de l'étude sont illustrées à la figure 1. Après les laboratoires de dépistage et l'inscription, un DCE-MRI sera effectué suivi d'une biopsie pour obtenir deux carottes pour les études d'immunohistochimie et une carotte pour le GDSS-VPA. La biopsie sera examinée par le pathologiste pour confirmer le diagnostic et colorée pour les marqueurs d'acétylation, de prolifération et d'apoptose des histones.

Pour les femmes qui viennent au HCI pour une biopsie mammaire pour une masse suspecte supérieure à 1,5 cm par examen, mammographie, échographie, scanner ou IRM, les procédures d'étude sont illustrées à la figure 2. Un DCE-IRM sera effectué sur le jour même avant la biopsie dans le cadre de la recherche existante, l'IRM consent, si possible. Le matériel de biopsie est déjà obtenu à des fins de recherche à l'aide d'un consentement de prélèvement de tissus. L'un de ces noyaux sera placé dans de l'azote liquide pour stockage. Si aucun cancer du sein n'est observé sur d'autres carottes, la carotte congelée sera utilisée par le pathologiste clinique et la femme ne sera pas éligible pour l'étude. Si le diagnostic de cancer est confirmé, la femme sera alors consentante pour cet essai. Si elle y consent, une section du noyau congelé peut être prélevée pour confirmer la présence d'une tumeur, et le reste sera envoyé pour GDSS-VPA. Une fois l'examen clinique des parties non congelées de la biopsie au trocart terminé, l'étude immunohistochimique sera effectuée sur le tissu restant dans le bloc de paraffine. Si le DCE-MRI n'a pas été effectué avant la biopsie, il doit être effectué dès que possible après la biopsie.

Une fois la biopsie et le DCE-IRM obtenus, toutes les femmes recevront un traitement selon le calendrier suivant.

Acide valproïque 30 mg/kg/jour divisé BID à partir du matin du jour 1. Nous évaluerons la toxicité après 2,5 jours. Si des effets secondaires de grade 2 sont présents, continuez à la même dose, en réévaluant tous les trois jours. Lorsque tous les effets secondaires sont de grade 1 ou moins, augmenter la dose de 10 mg/kg/jour tous les trois jours jusqu'à un maximum de 50 mg/kg/jour. Si un effet secondaire de grade 3 est rencontré, maintenez le médicament jusqu'à ce que l'effet secondaire disparaisse et recommencez au niveau de dose précédent pour le reste du temps. La dose la plus élevée tolérée sera poursuivie jusqu'au jour de la chirurgie, qui ne sera pas avant 7 jours de traitement à l'acide valproïque ou après 12 jours de traitement à l'acide valproïque. Si une toxicité limitant la dose est rencontrée, le patient sera retiré de l'étude. Voir l'annexe 18.2 pour le calendrier basé sur le jour de la semaine où le traitement est commencé.

Aux jours 3 et 6, un niveau d'acide valproïque et une acétylation des histones PWBC seront établis avant l'augmentation de la dose. Ces laboratoires sont utilisés pour les paramètres secondaires et sont donc facultatifs pour les femmes pour qui le transport ici pour obtenir du sang peut être difficile.

La proportion de patients qui subissent une toxicité limitant la dose devrait être faible. La toxicité limitant la dose serait une confusion de grade 4, une encéphalopathie de grade 3, un dysfonctionnement cognitif de grade 3, une somnolence de grade 3, des étourdissements de grade 3, un tremblement de grade 3 qui ne s'améliore pas avec un traitement par bêta-bloquant ou tout autre événement indésirable non hématologique de grade 4. Un taux de toxicité limitant la dose de 2 % serait considéré comme acceptable, tandis qu'un taux de toxicité limitant la dose de 15 % serait considéré comme inacceptable. La règle d'arrêt permettra à un maximum d'un (1) patient de ressentir une toxicité limitant la dose pour huit (8) patients accumulés. Le recrutement des patients sera arrêté pour toxicité excessive si ce niveau de toxicité est dépassé. Plus de détails sont fournis dans la section 11.1. Avec cette règle d'arrêt, la probabilité d'arrêter l'essai pour toxicité excessive est de 0,16 si le taux réel de DLT est de 2 %, et la probabilité d'arrêter l'essai pour toxicité excessive est de 0,88 si le taux réel de DLT est de 15 %.

Entre le jour 7 et le jour 12, une fois que le sujet a reçu la dose la plus élevée tolérée de traitement à l'acide valproïque pendant au moins deux jours, un DCE-MRI sera effectué suivi d'une excision chirurgicale de la tumeur primaire selon la norme de soins. Si la chirurgie doit être retardée pour un traitement néoadjuvant ou pour d'autres raisons non liées à l'étude, une nouvelle biopsie sera effectuée. La dernière dose d'acide valproïque sera prise le matin de la chirurgie ou de la biopsie. Après la chirurgie ou la biopsie, il y aura une visite de fin d'étude avec le sujet pour évaluer toute toxicité persistante. Les données sur les sujets seront ensuite tirées des rendez-vous cliniques pendant 6 mois après la chirurgie pour évaluer les taux de rechute.