Molekulare Signatur von Valproinsäure bei Brustkrebs mit funktioneller Bildgebungsbewertung – ein Pilotprojekt (VAST)

Vor der Behandlung benötigt jede Frau ein DCE-MRT und eine Biopsie der Brustmasse. Für Frauen, bei denen Brustkrebs außerhalb unserer Einrichtung diagnostiziert wurde, sind die Studienverfahren in Abbildung 1 dargestellt. Nach den Screening-Laboren und der Einschreibung wird eine DCE-MRT durchgeführt, gefolgt von einer Biopsie, um zwei Kerne für immunhistochemische Studien und einen Kern für die GDSS-VPA zu erhalten. Die Biopsie wird vom Pathologen untersucht, um die Diagnose zu bestätigen, und auf Marker für Histonacetylierung, Proliferation und Apoptose gefärbt.

Bei Frauen, die für eine Brustbiopsie wegen einer verdächtigen Masse von mehr als 1,5 cm durch Untersuchung, Mammographie, Ultraschall, CT oder MRT ins HCI kommen, sind die Studienverfahren in Abbildung 2 dargestellt. Es wird eine DCE-MRT durchgeführt am selben Tag vor der Biopsie unter bestehenden Forschungs-MRT-Zustimmungen, wenn möglich. Biopsiematerial wird bereits zu Forschungszwecken mit einer Gewebeentnahmeeinwilligung gewonnen. Einer dieser Kerne wird zur Lagerung in flüssigen Stickstoff gelegt. Wenn auf anderen Kernen kein Brustkrebs zu sehen ist, wird der gefrorene Kern vom klinischen Pathologen verwendet und die Frau ist nicht für die Studie geeignet. Wenn die Krebsdiagnose bestätigt wird, wird die Frau für diese Studie zugelassen. Wenn sie zustimmt, kann dem gefrorenen Kern ein Schnitt entnommen werden, um das Vorhandensein eines Tumors zu bestätigen, und der Rest wird zur GDSS-VPA geschickt. Sobald die klinische Untersuchung der nicht gefrorenen Teile der Stanzbiopsie abgeschlossen ist, wird eine Untersuchung der Immunhistochemie am verbleibenden Gewebe im Paraffinblock durchgeführt. Wenn die DCE-MRT nicht vor der Biopsie durchgeführt wurde, sollte sie so bald wie möglich nach der Biopsie durchgeführt werden.

Sobald die Biopsie und das DCE-MRT erhalten wurden, erhalten alle Frauen eine Therapie gemäß dem folgenden Schema.

Valproinsäure 30 mg/kg/Tag geteilt BID beginnend morgens von Tag 1. Wir werden die Toxizität nach 2,5 Tagen beurteilen. Wenn Nebenwirkungen 2. Grades vorhanden sind, fahren Sie mit der gleichen Dosis fort und überprüfen Sie alle drei Tage. Wenn alle Nebenwirkungen Grad 1 oder niedriger sind, erhöhen Sie die Dosis alle drei Tage um 10 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 50 mg/kg/Tag. Wenn eine Nebenwirkung 3. Grades auftritt, halten Sie das Medikament, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist, und beginnen Sie für den Rest der Zeit mit der vorherigen Dosisstufe. Die höchste verträgliche Dosis wird bis zum Tag der Operation beibehalten, was nicht vor 7 Tagen Valproinsäuretherapie oder nach 12 Tagen Valproinsäuretherapie liegen wird. Wenn eine dosislimitierende Toxizität auftritt, wird der Patient aus der Studie entfernt. Siehe Anhang 18.2 für einen Zeitplan basierend auf dem Wochentag, an dem die Behandlung begonnen wird.

An Tag 3 und 6 werden vor der Dosiserhöhung ein Valproinsäurespiegel und eine PWBC-Histonacetylierung bestimmt. Diese Labore werden für sekundäre Endpunkte verwendet und sind daher optional für Frauen, für die der Transport hierher zur Blutentnahme schwierig sein kann.

Der Anteil der Patienten, bei denen eine dosislimitierende Toxizität auftritt, ist voraussichtlich gering. Dosislimitierende Toxizität wäre Grad 4 Verwirrtheit, Grad 3 Enzephalopathie, Grad 3 kognitive Dysfunktion, Grad 3 Somnolenz, Grad 3 Schwindel, Grad 3 Tremor, der sich durch eine Betablocker-Therapie nicht bessert, oder jedes andere nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis Grad 4. Eine dosisbegrenzende Toxizität von 2 % würde als akzeptabel angesehen werden, während eine dosisbegrenzende Toxizität von 15 % als inakzeptabel angesehen würde. Die Abbruchregel lässt zu, dass maximal ein (1) Patient pro acht (8) angefallenen Patienten eine dosisbegrenzende Toxizität erfährt. Die Patientenaufnahme wird wegen übermäßiger Toxizität gestoppt, wenn dieses Toxizitätsniveau überschritten wird. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 11.1. Mit dieser Abbruchregel beträgt die Wahrscheinlichkeit, den Versuch wegen übermäßiger Toxizität abzubrechen, 0,16, wenn die wahre DLT-Rate 2 % beträgt, und die Wahrscheinlichkeit, den Versuch wegen übermäßiger Toxizität abzubrechen, beträgt 0,88, wenn die wahre DLT-Rate 15 % beträgt.

Zwischen Tag 7 und Tag 12, sobald der Proband mindestens zwei Tage lang die höchste verträgliche Dosis der Valproinsäure-Behandlung erhalten hat, wird eine DCE-MRT durchgeführt, gefolgt von einer chirurgischen Entfernung des Primärtumors gemäß Behandlungsstandard. Wenn die Operation aufgrund einer neoadjuvanten Therapie oder aus anderen nicht studienbezogenen Gründen verschoben werden muss, wird eine erneute Biopsie durchgeführt. Die letzte Dosis Valproinsäure wird am Morgen der Operation oder Biopsie eingenommen. Nach der Operation oder Biopsie findet am Ende der Studie ein Besuch bei dem Probanden statt, um ihn auf anhaltende Toxizität zu untersuchen. Die Daten der Probanden werden dann aus klinischen Terminen für 6 Monate nach der Operation entnommen, um die Rückfallraten zu bewerten.