Valproiinihapon molekulaarinen allekirjoitus rintasyövässä toiminnallisen kuvantamisen arvioinnilla - pilotti (VAST)

Ennen hoitoa jokainen nainen tarvitsee DCE-MRI:n ja rintamassan biopsian. Naisille, joilla on diagnosoitu rintasyöpä laitoksemme ulkopuolella, tutkimusmenettelyt on kuvattu kuvassa 1. Seulontalaboratorioiden ja ilmoittautumisen jälkeen suoritetaan DCE-MRI, jonka jälkeen otetaan biopsia, jotta saadaan kaksi ydintä immunohistokemian tutkimusta varten ja yksi ydin GDSS-VPA:ta varten. Patologi tutkii biopsian diagnoosin vahvistamiseksi, ja se värjätään histonin asetylaation, proliferaation ja apoptoosin merkkiaineiden varalta.

Naisille, jotka tulevat HCI:lle rintojen biopsiaan epäilyttävän massan vuoksi, joka on yli 1,5 cm tutkimuksessa, mammografiassa, ultraäänessä, TT- tai MRI:ssä, tutkimustoimenpiteet on kuvattu kuvassa 2. DCE-MRI tehdään samana päivänä ennen biopsiaa olemassa olevien tutkimusten MRI-lupien perusteella, jos mahdollista. Biopsiamateriaalia hankitaan jo tutkimustarkoituksiin kudoskeräysluvalla. Yksi näistä ytimistä sijoitetaan nestemäiseen typpeen varastointia varten. Jos rintasyöpää ei havaita muissa ytimissä, kliininen patologi käyttää jäädytettyä ydintä, eikä nainen ole kelvollinen tutkimukseen. Jos syöpädiagnoosi vahvistetaan, nainen suostuu tähän tutkimukseen. Jos hän suostuu, jäädytetystä ytimestä voidaan ottaa yksi osa kasvaimen esiintymisen varmistamiseksi, ja loput lähetetään GDSS-VPA:lle. Kun ydinbiopsian jäätymättömien osien kliininen tutkimus on saatu päätökseen, parafiinilohkon jäljellä olevalle kudokselle tehdään tutkimus-immunohistokemia. Jos DCE-MRI:tä ei tehty ennen biopsiaa, se tulee tehdä mahdollisimman pian biopsian jälkeen.

Kun biopsia ja DCE-MRI on otettu, kaikki naiset saavat hoitoa seuraavan aikataulun mukaisesti.

Valproiinihappo 30 mg/kg/vrk jaettuna BID alkaen päivästä 1. Arvioimme myrkyllisyyden 2,5 päivän kuluttua. Jos asteen 2 sivuvaikutuksia esiintyy, jatka samalla annoksella, arvioiden uudelleen kolmen päivän välein. Kun kaikki sivuvaikutukset ovat luokkaa 1 tai vähemmän, nosta annosta 10 mg/kg/vrk joka kolmas päivä enintään 50 mg/kg/vrk. Jos 3. asteen sivuvaikutus havaitaan, pidä lääkettä, kunnes sivuvaikutus häviää, ja aloita uudelleen aiemmalla annostasolla jäljellä olevan ajan. Suurimman siedetyn annoksen käyttöä jatketaan leikkauspäivään asti, joka ei ole ennen 7 päivän valproiinihappohoidon tai 12 päivän valproiinihappohoidon jälkeen. Jos annosta rajoittava toksisuus havaitaan, potilas poistetaan tutkimuksesta. Katso liite 18.2 aikataulu sen mukaan, minä viikonpäivänä hoito aloitetaan.

Päivänä 3 ja 6 mitataan valproiinihappotaso ja PWBC-histoniasetylaatio ennen annoksen lisäämistä. Näitä laboratorioita käytetään toissijaisiin päätepisteisiin, ja ne ovat sellaisenaan valinnaisia ​​naisille, joille kuljettaminen tänne veren saamiseksi voi olla vaikeaa.

Annosta rajoittavaa toksisuutta kokevien potilaiden osuuden odotetaan olevan pieni. Annosta rajoittava toksisuus olisi asteen 4 sekavuus, asteen 3 enkefalopatia, asteen 3 kognitiivinen toimintahäiriö, asteen 3 uneliaisuus, asteen 3 huimaus, asteen 3 vapina, joka ei parane beetasalpaajahoidolla, tai mikä tahansa muu asteen 4 ei-hematologinen haittatapahtuma. 2 prosentin annosta rajoittavaa myrkyllisyyttä pidettäisiin hyväksyttävänä, kun taas 15 prosentin annosta rajoittavaa myrkyllisyyttä pidettäisiin mahdottomana hyväksyä. Pysäytyssääntö sallii enintään yhden (1) potilaan kokea annosta rajoittavan toksisuuden kahdeksaa (8) potilasta kohden. Potilaiden kerääminen keskeytetään liiallisen toksisuuden vuoksi, jos tämä toksisuustaso ylittyy. Lisätietoja on kohdassa 11.1. Tällä pysäytyssäännöllä kokeen keskeyttämisen todennäköisyys liiallisen myrkyllisyyden vuoksi on 0,16, jos DLT:n todellinen määrä on 2 %, ja todennäköisyys tutkimuksen keskeyttämiseen liiallisen toksisuuden vuoksi on 0,88, jos DLT:n todellinen määrä on 15 %.

Päivän 7 ja 12 välillä, kun kohde on ollut suurimmalla siedetyllä annoksella valproiinihappohoitoa vähintään kahden päivän ajan, suoritetaan DCE-MRI, jota seuraa primaarisen kasvaimen kirurginen leikkaus hoitostandardien mukaan. Jos leikkausta viivästetään neoadjuvanttihoidon tai muiden ei-tutkimukseen liittyvien syiden vuoksi, suoritetaan uusi biopsia. Viimeinen valproiinihappoannos otetaan leikkauksen tai biopsian aamuna. Leikkauksen tai biopsian jälkeen tehdään yksi tutkimuskäynti potilaan kanssa mahdollisen viipyvän toksisuuden arvioimiseksi. Tiedot koehenkilöistä otetaan sitten kliinisistä tapaamisista 6 kuukauden ajan leikkauksen jälkeen uusiutumistiheyden arvioimiseksi.