Firma molecular del ácido valproico en cáncer de mama con evaluación de imágenes funcionales: un piloto (VAST)

Antes del tratamiento, cada mujer necesita una DCE-MRI y una biopsia de la masa mamaria. Para las mujeres que han tenido diagnósticos de cáncer de mama fuera de nuestra institución, los procedimientos del estudio se ilustran en la figura 1. Después de los laboratorios de detección y la inscripción, se realizará una DCE-MRI seguida de una biopsia para obtener dos núcleos para los estudios de inmunohistoquímica del estudio y un núcleo para el GDSS-VPA. El patólogo examinará la biopsia para confirmar el diagnóstico y teñirá los marcadores de acetilación, proliferación y apoptosis de histonas.

Para las mujeres que acuden al HCI para una biopsia de mama por una masa sospechosa de más de 1,5 cm por examen, mamografía, ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética, los procedimientos de estudio se ilustran en la figura 2. Se realizará una DCE-MRI el el mismo día anterior a la biopsia según los consentimientos de resonancia magnética de investigación existentes, si es posible. El material de biopsia ya se obtiene con fines de investigación utilizando un consentimiento de recolección de tejido. Uno de estos núcleos se colocará en nitrógeno líquido para su almacenamiento. Si no se observa cáncer de mama en otros núcleos, el patólogo clínico utilizará el núcleo congelado y la mujer no será elegible para el estudio. Si se confirma el diagnóstico de cáncer, la mujer recibirá su consentimiento para este ensayo. Si ella da su consentimiento, se puede tomar una sección del núcleo congelado para confirmar la presencia del tumor, y el resto se enviará para GDSS-VPA. Una vez que se completa el examen clínico de las partes no congeladas de la biopsia central, se realizará un estudio de inmunohistoquímica en el tejido restante en el bloque de parafina. Si la DCE-MRI no se realizó antes de la biopsia, debe realizarse lo antes posible después de la biopsia.

Una vez que se hayan obtenido la biopsia y la DCE-MRI, todas las mujeres recibirán terapia de acuerdo con el siguiente programa.

Ácido valproico 30 mg/kg/día divididos dos veces al día comenzando por la mañana del día 1. Evaluaremos la toxicidad después de 2,5 días. Si se presentan efectos secundarios de grado 2, continuar con la misma dosis, reevaluando cada tres días. Cuando todos los efectos secundarios sean de grado 1 o menos, aumente la dosis en 10 mg/kg/día cada tres días hasta un máximo de 50 mg/kg/día. Si se encuentra un efecto secundario de grado 3, suspenda el medicamento hasta que se resuelva el efecto secundario y reinicie al nivel de dosis anterior por el resto del tiempo. Se continuará con la dosis más alta tolerada hasta el día de la cirugía, que no será antes de los 7 días de terapia con ácido valproico ni después de los 12 días de terapia con ácido valproico. Si se encuentra una toxicidad limitante de la dosis, el paciente será retirado del estudio. Consulte el apéndice 18.2 para conocer el programa según el día de la semana en que se inicia el tratamiento.

En los días 3 y 6, se tomará un nivel de ácido valproico y la acetilación de histonas PWBC antes del aumento de la dosis. Estos laboratorios se utilizan para criterios de valoración secundarios y, como tales, son opcionales para las mujeres a las que puede resultarles difícil transportarse aquí para obtener sangre.

Se espera que la proporción de pacientes que experimenten una toxicidad limitante de la dosis sea baja. La toxicidad limitante de la dosis sería confusión de grado 4, encefalopatía de grado 3, disfunción cognitiva de grado 3, somnolencia de grado 3, mareos de grado 3, temblor de grado 3 que no mejora con la terapia con bloqueadores beta o cualquier otro evento adverso no hematológico de grado 4. Una tasa de toxicidad limitante de la dosis del 2 % se consideraría aceptable, mientras que una tasa de toxicidad limitante de la dosis del 15 % se consideraría inaceptable. La regla de interrupción permitirá que un máximo de un (1) paciente experimente una toxicidad limitante de la dosis por cada ocho (8) pacientes acumulados. La acumulación de pacientes se detendrá por toxicidad excesiva si se excede este nivel de toxicidad. Se proporcionan más detalles en la sección 11.1. Con esta regla de suspensión, la probabilidad de detener el ensayo por toxicidad excesiva es de 0,16 si la tasa real de DLT es del 2 %, y la probabilidad de detener el ensayo por toxicidad excesiva es de 0,88 si la tasa real de DLT es del 15 %.

Entre el día 7 y el día 12, una vez que el sujeto haya recibido la dosis más alta tolerada de tratamiento con ácido valproico durante al menos dos días, se realizará una DCE-MRI seguida de la extirpación quirúrgica del tumor primario según el estándar de atención. Si la cirugía se va a retrasar por terapia neoadyuvante u otras razones no relacionadas con el estudio, entonces se realizará una nueva biopsia. La última dosis de ácido valproico se tomará en la mañana de la cirugía o biopsia. Después de la cirugía o la biopsia, habrá una visita de fin de estudio con el sujeto para evaluar cualquier toxicidad persistente. Los datos sobre los sujetos se tomarán luego de las citas clínicas durante 6 meses después de la cirugía para evaluar las tasas de recaída.